非區域淋巴結轉移與胸段局部晚期食管鱗癌同步放化療預后的關系

管云峰 張海兵

食管癌是我國高發的惡性腫瘤之一，占世界總發病數的53.7%[1]。美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）食管癌分期系統是指導臨床治療和預測預后的重要工具。第6版AJCC食管癌分期系統曾定義：對于胸段食管癌，頸部及腹腔淋巴結轉移屬非區域淋巴結轉移，并根據原發灶的位置不同歸為M1a或M1b[2]。然而，從第7版AJCC食管癌分期系統開始取消了非區域淋巴結的概念，刪去了M1a及M1b分期。第8版分期中，食管癌淋巴結轉移不論位置，分期僅取決于淋巴結轉移的數目[3]。不管是第7版還是第8版AJCC食管癌分期系統，依據的數據來源均是接受手術治療的食管癌患者。第8版分期系統是否適用于接受根治性同步放化療（curative concurrent chemoradiotherapy,CCRT）的局部晚期食管癌患者，目前還未有定論。筆者回顧性分析139例食管癌患者的病歷及隨訪資料，旨在探討非區域淋巴結轉移與胸段局部晚期食管鱗癌根治性同步放化療預后的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年1月至2018年12月湖州市中心醫院接受CCRT的139例胸段食管鱗癌患者的病歷及隨訪資料。cTNM分期參照第8版AJCC食管癌分期系統，并參考第6版AJCC食管癌分期系統定義頸部及腹腔淋巴結轉移為非區域淋巴結轉移。納入標準：（1）有組織學及影像學檢查證實為胸段局部晚期食管鱗癌；（2）患者為初治，放化療前未行其他抗腫瘤治療，如放化療、靶向治療、免疫治療、手術等；（3）東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分 0～2 分；（4）完成 CCRT；（5）無嚴重的并發癥及合并癥；（6）所需的病歷資料完整。排除標準：（1）同時患有其他腫瘤；（2）非腫瘤因素死亡；（3）放化療后行外科手術治療；（4）隨訪資料不全。根據淋巴結轉移情況將有非區域淋巴結轉移患者33例作為觀察組，無非區域淋巴結轉移患者106例作為對照組。兩組患者除cTNM分期及原發腫瘤位置的差異有統計學意義外，其余一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。為減小偏差，采用傾向性評分匹配法對兩組患者進行1∶1匹配，匹配后兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較[例（%）]

表2 傾向性評分匹配后兩組患者一般臨床資料比較[例（%）]

1.2 方法 所有患者經病理檢查確診后均行CCRT。放療采用6 MV X線，調強放療（intensity modulated radiation therapy,IMRT）技術常規分割照射，2 Gy/次，5次/周，總劑量55～60 Gy。大體腫瘤靶體積（gross tumor volume,GTV）：包括原發腫瘤及轉移淋巴結。臨床靶體積（clinical target volume,CTV）：定義為原發腫瘤 前后、左右方向均外放5 mm，上下方向各外放30 mm，轉移淋巴結各方向均外放5 mm。計劃靶區（planning target volume,PTV）：在CTV各方向外放5 mm。化療方案：使用鉑類為基礎的同步化療方案124例，使用紫杉醇類、卡培他濱、替吉奧同步化療方案15例。

1.3 療效評價及隨訪 近期療效評價：所有患者在CCRT結束1個月后行增強CT掃描、食管造影、內鏡或PET-CT等檢查，采用RECIST 1.1療效評價標準對腫瘤進行療效評估：完全緩解指所有目標病灶完全消失，所有病理淋巴結需縮至正常大小（短徑＜1 cm）；部分緩解指所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進展指所有可測量目標病灶的直徑之和增加≥20%或出現任何一個新病灶；疾病穩定指既未達到部分緩解也未達到疾病進展者。

通過門診、住院定期復查和電話隨訪等形式對所有患者進行隨訪。同步放化療結束后2年內每3個月復查1次，3～5年每6個月復查1次，5年后每12個月復查1次。復查內容包括：病史及體格檢查、增強CT掃描、內鏡、上消化道造影、超聲檢查等。所有患者隨訪至2020年10月31日，隨訪終點為死亡或末次隨訪。

1.4 觀察指標 近期療效評價指標為患者的總緩解率（overall response rate,ORR），ORR=（部分緩解例數+完全緩解例數）/總例數。生存分析觀察指標包括：總生存期（overall survival,OS）為開始治療時間至死亡或末次隨訪時間，無進展生存期（progression-free survival,PFS）為開始治療時間至腫瘤進展或死亡時間。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。兩組間計數資料比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間生存曲線的比較采用log-rank檢驗。預后影響因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者ORR的比較 觀察組19例達部分或完全緩解，ORR為57.5%；對照組中81例達部分或完全緩解，ORR為76.4%，組間ORR比較差異有統計學意義（χ2=4.425，P＜0.05）。

2.2 生存分析 隨訪時間為3.1～72.3個月，中位隨訪時間17.4個月。觀察組和對照組的中位PFS分別為7.3個月和13.0個月，中位OS分別為12.1個月和19.6個月，觀察組PFS和OS均短于對照組（均P＜0.05），見圖1、2。傾向性評分匹配后再進行生存分析，觀察組和對照組中位PFS分別為7.3個月和12.4個月，中位OS分別為12.1個月和19.8個月，觀察組仍均短于對照組（均 P＜0.05），見圖 3、4。

圖1 兩組患者無進展生存期（PFS）曲線比較

圖2 兩組患者總生存期（OS）曲線比較

圖3 匹配后兩組患者無進展生存期（PFS）曲線比較

圖4 匹配后兩組患者總生存期（OS）曲線比較

2.3 預后影響因素分析 對139例患者行影響預后因素分析，結果顯示cTNM分期和非區域淋巴結轉移是影響PFS及OS的獨立危險因素。見表3、4。

表3 影響預后的單因素分析結果

3 討論

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，2015年中國食管癌發病率為17.87/10萬,居全部惡性腫瘤發病第6位；死亡率為13.68/10萬，居全部惡性腫瘤死亡第4位[4]。我國食管癌病理類型以鱗癌為主[5]，因早期食管癌臨床表現不典型，約80%患者在確診時已為局部晚期或伴遠處轉移，失去手術機會[6]。目前CCRT是局部晚期食管癌的標準治療方法之一[7]，但患者總體預后不佳，中位生存時間僅12.5個月[8]。

表4 影響預后的多因素分析結果

食管癌淋巴結轉移具有上下雙向性和跳躍性的特點[9]。除食管周圍的淋巴管引流外，其全程黏膜下還有豐富淋巴交通網，呈縱向及橫向分布，縱向的淋巴管數量遠多于橫向的淋巴管數量，所以胸段食管癌可較早發生頸部及腹腔淋巴結轉移，甚至先于胸內淋巴結轉移出現[10-11]。第6版AJCC食管癌分期系統曾針對胸段食管癌具體地闡述過非區域淋巴結這一概念，但從第7版AJCC食管癌分期系統開始便刪除了這一概念，N分期僅取決于淋巴結轉移數目而不論其位置[12]。這種分期方法一直續用到第8版AJCC食管癌分期系統中，并無太大改動[13]。已有多項研究證實，可切除的非區域淋巴結轉移對患者預后并無影響，淋巴結轉移的數目才是影響預后的獨立危險因素[14-16]。然而，這些基于手術治療患者的生存數據得出的結論[17]，或許并不適用于接受CCRT的局部晚期食管癌患者。

關于非區域淋巴結轉移與食管癌同步放化療預后的關系，已有部分研究。有學者認為食管癌患者接受CCRT，伴非區域淋巴結轉移者治療后腫瘤完全緩解率降低，且是影響預后的危險因素[18-19]。然而也有研究表明，非區域淋巴結轉移并不影響新輔助同步放化療后接受根治性手術治療食管癌患者的預后[20]。本文研究對象與之前的研究有所不同，只納入接受CCRT無法手術的胸段局部晚期食管鱗癌患者。結果顯示，伴非區域淋巴結轉移者ORR較非區域淋巴結陰性者低，PFS及OS表現得更差，并且非區域淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素。

本研究顯示伴非區域淋巴結轉移的胸段局部晚期食管鱗癌患者對CCRT敏感性差且預后不佳。但到現在為止，仍未有任何前瞻性研究來探索這類患者的最佳治療方案。選擇何種治療方式才能最大改善這類患者的預后，目前沒有答案。

綜上所述，非區域淋巴結轉移是影響接受CCRT胸段局部晚期食管鱗癌患者預后的重要因素。何種治療策略才能更好改善這類患者的預后，需要更進一步探究。