高脂飲食對氯吡格雷藥代動力學影響的meta分析

王純葉，黃睿超，盛小燕，王婷，黨桂寧，張國超*，黎賽*（. 惠州市第一婦幼保健院，廣東 惠州56007；. 南方醫科大學中西醫結合醫院，廣州 505；. 鶴山市中醫院，廣東 江門 59700）

氯吡格雷為臨床上用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后的雙聯抗血小板藥物之一。由于其能顯著降低患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovsscular events，MACE），2013年美國心臟病協會以及2017年冠心病二級預防中國指南將其作為ⅠA類推薦[1-2]。作為一種噻吩并吡啶類前體藥物，氯吡格雷經口服腸道吸收后（大約50%），85%經羧酸酯酶轉化為無活性羧酸代謝產物SR26334，剩余的15%主要在肝臟CYP450酶系統的CYP2C19參與下，經兩步代謝最終生成具有活性的硫醇衍生物，與血小板ADP受體結合發揮抗血小板效應[3-4]（見圖1）。由于存在CYP2C19基因多態性[5]、藥物相互作用[6]、特殊人群[7]等因素，氯吡格雷的藥代動力學和藥效學存在個體差異。上述影響因素中，飲食的影響往往容易被忽視。有研究顯示，飲食對藥物的吸收和代謝過程可產生明顯改變[8]。但飲食是否對氯吡格雷的藥代動力學行為產生影響，尚不明確。本研究通過meta分析方法，評價飲食對氯吡格雷藥代動力學的影響，以期為臨床合理用藥提供參考依據。

圖1 氯吡格雷體內代謝活化過程Fig 1 Biotransformation of clopidogrel in vivo

1 資料與方法

1.1 資料來源

系統檢索中國知網、萬方、中國生物醫學文獻服務系統、維普期刊數據庫、PubMed、Clinical trials、Cochrane、Web of Science和Embase數據庫。中文檢索詞：氯吡格雷、藥代動力學/藥動學和空腹；英文檢索詞：Clopidogrel、Pharmacokinetics和Fasting，采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索時間建庫至2021年8月6日。

1.2 納排標準

文獻納入標準：①生物等效性試驗或Ⅰ期臨床研究，資料完整，語種限于中英文；②服用氯吡格雷的健康受試者，年齡、性別、國籍不限；③服藥方式分為空腹和餐后組，兩組均經過血藥濃度檢測和分析；④結局指標：不同服藥方式的藥代動力學參數，包括血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0～t）、峰濃度（Cmax）和半衰期（t1/2）等；⑤參考《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中高脂飲食的標準：高脂高熱飲食的熱量約800～1000 kcal，其中脂肪約提供不少于食物中50%的熱量。

文獻排除標準：①綜述型文獻、病例報道、基礎研究及重復性研究；②資料不清晰或出現錯誤導致不能提取所需數據資料的文獻。

1.3 資料提取

由兩名評價者獨立完成文獻篩選并提取以下信息：①第一作者、發表年份、研究地區、納入分析的患者人數、性別、年齡、體質量、藥物劑量；②空腹和餐后氯吡格雷及其代謝產物的Cmax、AUC0～t、t1/2指標。如果分別提供了中位數、最小值、最大值，而沒有提供均數和標準差，則用Chowbay等[9]所述方法估算均數和標準差。如文獻提供的是標準誤（SE），則在RevMan中換成標準差。

1.4 統計學分析

用RevMan 5.3軟件進行分析，各研究間的異質性采用χ2檢驗，若無統計學異質性（P＞0.1和I2＜50%）采用固定效應模型進行分析；若存在統計學異質性（P＜0.1，I2≥50%）時，采用隨機效應模型并進行敏感性分析或亞組分析。采用漏斗圖評估發表偏倚。計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示。

2 結果

2.1 文獻基本情況

通過檢索數據庫共獲得相關文獻47篇，按圖2篩選后，最終納入8篇文獻[10-17]，總計948名健康志愿者。4篇文獻研究地區為中國，其余為國外人群。除Hurbin[10]和Nirogi[13]的研究外，其余均為仿制藥與原研藥的生物等效性研究。文獻基本資料見表1，篩選流程圖見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖Fig 2 Flow chart of literature screening

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 高脂飲食對氯吡格雷Cmax的影響 納入本研究的8篇文獻[10-17]均報道了高脂飲食對氯吡格雷的Cmax水平的影響，各研究之間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機效應模型進行分析。按照給藥劑量進行亞組分析：①300 mg劑量共納入2篇文獻，總人數255人，結果顯示，空腹給藥時氯吡格雷的達峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.04，95%CI：1.46～2.61，P＜0.000 01）；②75 mg劑量共納入5篇文獻，共427人，結果顯示，空腹給藥時氯吡格雷的達峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.39，95%CI：1.58～3.20，P＜0.000 01）；③25 mg劑量共納入1篇文獻，共256人，結果空腹給藥時氯吡格雷的達峰濃度要顯著低于餐后給藥（SMD：1.91，95%CI：1.61～2.20，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 高脂飲食對氯吡格雷Cmax的影響的meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax of clopidogrel

2.2.2 高脂飲食對氯吡格雷AUC0～t的影響 納入本研究的8篇文獻[10-17]均報道了高脂飲食對氯吡格雷的AUC0～t水平的影響，各研究之間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機效應模型進行分析。同“2.2.1”項下按照給藥劑量進行亞組分析：①300 mg劑量結果顯示，空腹給藥時氯吡格雷的體內暴露強度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.92，95%CI：1.79～4.05，P＜0.000 01）；②75 mg劑量結果顯示，空腹給藥時氯吡格雷的暴露強度要顯著低于餐后給藥（SMD：2.35，95%CI：1.67～3.02，P＜0.000 01）；③25 mg劑量結果與上述兩個結果一致，空腹給藥時氯吡格雷的暴露強度要顯著低于餐后給藥（SMD：3.02，95%CI：2.66～3.38，P＜0.000 01），見圖4。

圖4 高脂飲食對氯吡格雷AUC0～t的影響meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of effect of high-fat diet on clopidogrel AUC0～t

2.2.3 高脂飲食對氯吡格雷t1/2的影響 共有7篇文獻[10-11，13-17]報道了高脂飲食對氯吡格雷半衰期的影響，共899人，各研究之間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），用隨機效應模型進行分析。結果顯示高脂飲食對氯吡格雷的半衰期無影響（SMD：－0.08，95%CI：－0.61～0.44，P＝0.76），見圖5。

圖5 高脂飲食對氯吡格雷t1/2的影響的meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of effect of high-fat diet on t1/2 of clopidogrel

2.2.4 高脂飲食對氯吡格雷代謝產物SR26334藥動學的影響 共有2篇文獻[10-11]報道了高脂飲食對SR26334Cmax和AUC0～t的影響。結果顯示，高脂飲食能顯著減少SR26334在體內的峰濃度（SMD：－0.75，95%CI：－1.16～－0.33，P＝0.0004），說明空腹狀態能促進氯吡格雷向SR26334的轉化。結果顯示高脂飲食雖然能減少SR26334在體內的暴露強度，但與空腹相比AUC0～t無顯著差異（SMD：－0.20，95%CI：－0.41～0.02，P＝0.07），見圖6。

圖6 高脂飲食對氯吡格雷代謝產物SR26334藥動學參數Cmax（A）和AUC0～t（B）meta分析森林圖Fig 6 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax（A）和AUC0～t（B）metabolite of SR26334

2.3 發表偏倚和異質性分析

本研究的發表偏倚主要由漏斗圖進行分析評估。高脂飲食對氯吡格雷Cmax、t1/2以及AUC0～t影響結果顯示，點基本均勻分布中線或合并SMD值兩側，提示偏倚控制較好，發表偏倚對此次meta影響較小，結論較為準確（見圖7）。本次分析的異質性檢驗顯示Cmax、AUC0～t和t1/2的異質性較大，但通過亞組分析和逐個剔除納入文獻分析，顯示合并結果未發生明顯變化，說明分析結果較穩定。由于高脂飲食對氯吡格雷代謝產物SR26334藥動學參數影響納入文獻較少（2篇），故不應用漏斗圖進行發布偏倚評估。

圖7 高脂飲食對氯吡格雷藥動學Cmax（A），AUC0～t（B）和半衰期（C）影響的漏斗圖Fig 7 Invert funnel plot of high-fat diet on Cmax（A），AUC0～t（B）and half-time（C）of clopidogrel

3 討論

藥物進入人體后，發揮藥效作用前，要經過機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄處置過程。各種內外因素通過影響這四個過程來調節藥物在體內的血藥濃度，進而影響該藥的藥理作用強度和程度。目前藥物相互作用、疾病狀態、基因多態性等是臨床上關注較多的影響因素，而飲食對藥物藥代動力學的影響卻往往被人們所忽視[18-19]。氯吡格雷為常用的口服抗血小板藥物，其作用受諸多因素的影響，容易造成血小板反應多樣性，進而出現氯吡格雷抵抗，發生血栓事件[20]。在眾多影響因素中，CYP2C19基因多態性以及競爭該酶的藥物相互作用研究成為目前研究氯吡格雷個體化用藥的熱點，而飲食是否對其吸收、代謝甚至抗血小板活性產生影響，關注甚少[21]。因此，本文通過meta分析方法，評價飲食對氯吡格雷藥代動力學的影響，并分析其原因，旨在引起大家關注飲食對藥物造成的影響，為其臨床合理用藥提供參考。

研究結果顯示，餐后口服氯吡格雷后，其達峰時間明顯延長（tmax從空腹組的0.58～1.0 h延長至餐后組的1.5～3.0 h），Cmax顯著增加，體內的暴露水平明顯提高，t1/2有所延長。由于食物的影響，氯吡格雷轉化為SR26334的過程也受到抑制，導致SR26334在體內的暴露強度和水平存在不同程度的下降。上述結果提示，氯吡格雷在食物的影響下生物利用度增加，酯酶代謝途徑受到抑制，無活性產物的暴露水平下降。推測氯吡格雷經CYP2C19代謝途徑可能被激活，其轉化為活性成分硫醇代謝物水平有望升高，其抗血小板活性可能也會相應的提高。

口服給藥方式最容易被食物從吸收和代謝兩個環節影響藥物的體內藥代動力學過程[22]。首先，食物通過改變改變胃腸道的pH值、排空速率，促進膽汁分泌來影響藥物的吸收。其次，當藥物進入體內后，食物中的脂肪、維生素等成分能夠調節藥物代謝酶的活性進一步影響藥物在體內的暴露水平。在本研究中，氯吡格雷和代謝產物SR26334的體內藥代動力學過程受飲食改變明顯，可能的原因包括：①氯吡格雷主要在小腸吸收，食物可能導致胃排空速率減慢，致使藥物連續不間斷達到小腸吸收部位，避免達到過飽和狀態，藥物吸收總量可能增加；②氯吡格雷為脂溶性藥物，高脂高熱食物會刺激膽汁流量，增加血流量和淋巴液的循環，膽汁中膽酸鹽可增加親脂藥物的溶解度，促進藥物吸收[23]，增加藥物的生物利用度；③高脂高熱飲食導致吸收入血的膽固醇酯、三酰甘油等物質增加，該類物質可能會競爭性抑制代謝氯吡格雷為SR26334的羧酸酯酶活性[24]，從而導致SR26334在體內的暴露強度下降。

本meta分析存在的局限性：首先，納入研究有4篇文獻來自中國，其他地區的文獻相對較少，且樣本量相對有限，得出的結論可能存在一定局限性；其次，納入的研究都只關注了氯吡格雷原形藥物以及無活性產物SR26334在空腹和進食后的藥代動力學狀態，而實際發揮抗血小板作用的硫醇代謝物的藥代動力學變化并未檢測，而且納入的研究只探討飲食對藥代動力學的影響，未進一步報道長期的高脂飲食與氯吡格雷抗血小板作用以及心血管事件之間的關系。此外，數據沒有按年齡、性別等其他可疑因素分層，因此還需要更多的數據進行更精確的分析。