腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平變化及意義

胡 靜，金俊花

安康市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西安康 725000

腦梗死是由于局部腦組織血液供應(yīng)障礙或中斷導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)對應(yīng)區(qū)域神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，該疾病具有較高的致死率、致殘率，是嚴(yán)重危害人類健康的腦部疾病之一[1-2]。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)顯示，90%以上的腦梗死患者發(fā)病后存在睡眠紊亂情況，且常發(fā)生于腦梗死急性期[3]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一組病因未明的常見睡眠障礙疾病，由于呼吸暫停和呼吸淺表引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，易引起多種心腦血管疾病，甚至猝死。同時(shí)，OSAS也是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可能加重腦梗死病情[4]。目前，OSAS導(dǎo)致腦梗死患者病情加重的具體機(jī)制尚不清楚，僅初步發(fā)現(xiàn)其可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、交感神經(jīng)興奮及血管內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)，其中炎性反應(yīng)加重介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能損傷是腦梗死病情進(jìn)展的重要因素。有研究顯示，血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平均與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[5]。皮質(zhì)醇由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生和分泌，不僅可作為氧化應(yīng)激指標(biāo)，還是一種神經(jīng)細(xì)胞損傷標(biāo)志物[6]。本研究通過觀察腦梗死合并OSAS患者M(jìn)MP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平變化，分析以上指標(biāo)在疾病診治中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2019年6月本院收治的腦梗死患者127例。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)顱部影像學(xué)檢查確診，同時(shí)經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)確診為合并OSAS(觀察組)77例，單純腦梗死(對照組)50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～70歲；(2)發(fā)病時(shí)間<2周；(3)患者及其家屬知情同意，自愿參與本研究；(4)入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分<13分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并全身感染性疾病者；(2)合并凝血功能障礙者；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(4)合并慢性阻塞性肺疾病者；(5)合并中樞性睡眠呼吸暫停綜合征者；(6)腦卒中前有缺氧性疾病或精神疾病者；(7)合并語言功能障礙、意識障礙者；(8)不能配合完成睡眠呼吸監(jiān)測者。本研究符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法

1.2.1檢測方法 患者入組后收集臨床基線資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史等，并進(jìn)行NIHSS評分，于第2天清晨測量血壓(測3次取平均值)，同時(shí)采集空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用放射免疫法測定血清皮質(zhì)醇水平，采用分光光度法測定尿酸(UA) 水平，采用化學(xué)發(fā)光法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用氧化酶法測定三酰甘油(TG)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清MMP-9水平，采用循環(huán)酶法檢測Hcy水平。本研究所用AU5800全自動(dòng)生化分析儀及試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特公司，檢驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書進(jìn)行。

1.2.2OSAS診斷及分組[8]OSAS診斷應(yīng)用德國萬曼SOMNlab2多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)，于采集血液標(biāo)本當(dāng)晚進(jìn)行PSG監(jiān)測。監(jiān)測當(dāng)天患者避免午睡，21點(diǎn)入住睡眠監(jiān)測室，PSG監(jiān)測在安靜、舒適狀態(tài)下進(jìn)行，連續(xù)檢測7 h，收集原始數(shù)據(jù)，先用機(jī)器自帶軟件進(jìn)行分析，再經(jīng)專職醫(yī)師判讀校正。根據(jù)OSAS嚴(yán)重程度進(jìn)一步分組，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)<5次/小時(shí)為正常，5～20次/小時(shí)為輕度OSAS，>20～30次/小時(shí)為中度OSAS，AHI>30次/小時(shí)為重度OSAS。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床基線資料比較 與對照組比較，觀察組的體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、MMP-9、皮質(zhì)醇、CRP、Hcy及NIHSS評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2腦梗死合并OSAS的多因素Logistic回歸分析 將2.1中存在差異的指標(biāo)作為自變量，以腦梗死合并OSAS為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy均為腦梗死合并OSAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 腦梗死合并OSAS的多因素Logistic回歸分析

2.3腦梗死合并不同程度OSAS患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平比較 腦梗死合并輕度OSAS組患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平低于腦梗死合并中度和重度OSAS組患者，且腦梗死合并中度OSAS組患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平低于腦梗死合并重度OSAS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 腦梗死合并不同程度OSAS患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平比較

2.4OSAS嚴(yán)重程度與血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，AHI與血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平均呈正相關(guān)(r=0.568、0.521、0.647，均P<0.001)。

2.5血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平診斷腦梗死合并OSAS的價(jià)值 ROC曲線分析顯示，三者聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度均高于MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy單獨(dú)檢測。見表4。

表4 血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平診斷腦梗死合并OSAS的價(jià)值

3 討 論

OSAS是一種病因未明的常見睡眠呼吸疾病，由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，極易引起全身多器官、多系統(tǒng)功能障礙，可導(dǎo)致高血壓、冠心病及腦血管疾病等，甚至夜間猝死[9-10]。有研究顯示，腦梗死患者OSAS發(fā)生率明顯高于健康人群，且是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病2周內(nèi)合并OSAS的腦梗死患者比例為60.63%(77/127)。OSAS引起腦梗死和加重腦梗死患者病情的具體機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、交感神經(jīng)興奮及血管內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)[13]。

本研究顯示，腦梗死合并OSAS的觀察組患者體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、MMP-9、皮質(zhì)醇、CRP、Hcy水平及NIHSS評分均明顯高于對照組，與既往研究中腦梗死合并OSAS可加劇患者腦功能損傷[14]，且夜間血壓較未合并OSAS的腦梗死患者明顯升高一致[15]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，OSAS患者體內(nèi)反復(fù)缺氧、再氧合，這一過程導(dǎo)致活性氧過量產(chǎn)生，促使MMP-9水平升高，而MMP-9水平升高可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化斑塊不穩(wěn)定，引起腦血管疾病發(fā)生或加重病情[16]。有研究顯示，MMP-9與腦梗死患者的病程關(guān)系密切[17]。腦梗死患者發(fā)病后機(jī)體處于炎性反應(yīng)和應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)被激活，可導(dǎo)致血清皮質(zhì)醇分泌明顯增加[18]。OSAS患者由于存在長期換氣不足和短期換氣過度，引起HPA軸過度興奮，致血清皮質(zhì)醇水平明顯升高，而升高的皮質(zhì)醇水平又進(jìn)一步引起血脂、血糖及血壓水平升高，最終導(dǎo)致高血壓及各種心血管疾病的發(fā)生或加重病情[19]。本研究結(jié)果也顯示，觀察組患者皮質(zhì)醇水平明顯高于對照組(P<0.05)。分析其原因，可能與腦梗死患者本身就存在缺血、缺氧及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，而夜間OSAS的發(fā)生使機(jī)體間歇性缺氧，進(jìn)一步加劇了應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致HPA軸過度興奮，皮質(zhì)醇分泌水平明顯升高，形成了惡性循環(huán)。Hcy是體內(nèi)含硫氨基酸的中間代謝產(chǎn)物，其水平升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起管腔狹窄，細(xì)胞黏附分子及趨化因子等異常表達(dá)，繼而增加冠心病、外周血管疾病及腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，且OSAS患者的Hcy水平明顯升高與腦血管疾病的發(fā)生率明顯相關(guān)[21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，腦梗死合并OSAS組患者的Hcy水平明顯高于對照組，且腦梗死合并輕度、中度、重度OSAS組患者的血清Hcy水平呈升高趨勢(P<0.05)，表明OSAS越嚴(yán)重，血清Hcy水平越高。Logistic回歸分析進(jìn)一步顯示，血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy均為腦梗死合并OSAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。AHI是反映OSAS嚴(yán)重程度的指標(biāo)，且與腦梗死的發(fā)病率明顯相關(guān)[22]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者隨合并OSAS嚴(yán)重程度的升高，血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平也明顯升高,且AHI與血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平均呈顯著正相關(guān)。ROC曲線分析提示，三者聯(lián)合檢測的AUC明顯大于MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy單獨(dú)檢測，且聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度均高于單獨(dú)檢測。

綜上所述，腦梗死合并OSAS患者血清MMP-9、皮質(zhì)醇及Hcy水平異常升高，且隨OSAS嚴(yán)重程度的增加明顯升高，三者聯(lián)合檢測對腦梗死合并OSAS的診斷有重要指導(dǎo)價(jià)值。但本研究也存在不足，僅為單中心研究，入組樣本量較少，炎癥因子指標(biāo)選擇較少，有待進(jìn)行大樣本、多中心研究，進(jìn)一步明確腦梗死與OSAS的關(guān)系。