丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)對(duì)子宮腺肌病患者子宮血液流變學(xué)和趨化因子的影響

呂萍萍

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200090

子宮腺肌病為常見(jiàn)的婦科疾病，是指子宮內(nèi)膜組織侵入子宮肌層，引起肌纖維增生、出血和體積明顯增大。目前，子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，基底內(nèi)膜腺體內(nèi)陷學(xué)說(shuō)為子宮內(nèi)膜進(jìn)入肌層提供了假設(shè)，但如何進(jìn)入肌層仍不清楚[1]。趨化因子和趨化因子受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)和組織器官之間定向遷移，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞和靶細(xì)胞的黏附能力，重排細(xì)胞骨架，因此趨化因子及其受體在細(xì)胞凋亡和遷移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2]。其中，CXC趨化因子配體12(CXCL12)、CXC趨化因子受體(CXCR)4和CXCR7在子宮內(nèi)膜組織侵入肌層中的作用受到關(guān)注[3]。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)在治療子宮腺肌病方面具有較好的療效，但長(zhǎng)期使用具有較多的不良反應(yīng)[4]，而中西醫(yī)結(jié)合治療能夠明顯提高子宮腺肌病的療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)[5]。本研究采用丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮腺肌病取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月在本院診治的子宮腺肌病患者112例，將其分為觀察組和對(duì)照組，各56例。所有患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)婦科檢查、B超檢查和病理診斷符合子宮腺肌病；(2)有痛經(jīng)；(3)子宮體積小于孕12周的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液性和免疫性疾病患者；(2)惡性腫瘤患者；(3)嚴(yán)重盆腔炎患者；(4)對(duì)研究藥物有過(guò)敏史患者；(5)心、肝、腎等重要臟器功能不全患者；(6)智力障礙或精神性疾病患者。觀察組年齡23～45歲，平均(36.62±5.39)歲；病程1～10年，平均(5.37±2.83)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(20.63±3.27)kg/m2；對(duì)照組年齡22～45歲，平均(36.18±4.28)歲；BMI為(20.38±3.28)kg/m2；病程1～10年，平均(5.29±1.93)年。兩組年齡、病程、BMI等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組予以左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以丹黃祛瘀膠囊治療，口服丹黃祛瘀膠囊，每次1.6 g，每天2次。兩組患者于月經(jīng)第3～5天就診，在B超引導(dǎo)下放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，并在第1、3、6個(gè)月在婦科門診復(fù)查。兩組患者均治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.2.2療效評(píng)估 根據(jù)痛經(jīng)評(píng)分，治療后患者無(wú)痛經(jīng)，子宮體積恢復(fù)正常為臨床痊愈；痛經(jīng)評(píng)分下降50%及以上，子宮體積變小為顯效；痛經(jīng)評(píng)分下降25%～<50%，子宮體積無(wú)變化為有效；痛經(jīng)評(píng)分增加或下降小于25%，子宮體積無(wú)變化為無(wú)效。總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分和子宮體積測(cè)定 痛經(jīng)積分：對(duì)15項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)估，腹痛明顯為0.5分，腹痛難忍為1分，經(jīng)前和經(jīng)后小腹疼痛為5分，坐立不安為1分，面色蒼白為0.5分，冷汗淋漓為1分，休克為2分，影響學(xué)習(xí)和工作1分，需要臥床休息為1分；一般止痛措施能緩解為0.5分，伴腰部酸脹為0.5分，伴惡心嘔吐為0.5分；疼痛在1 d之內(nèi)為0.5分，疼痛每增加1 d加0.5分。分?jǐn)?shù)越高表示疼痛程度越重。月經(jīng)積分：月經(jīng)量<80 mL記為0分，月經(jīng)量80～<100 mL為1分，月經(jīng)量100～150 mL為2分，月經(jīng)量>150 mL為3分，分?jǐn)?shù)越高表示月經(jīng)量增多越嚴(yán)重。子宮相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定：在月經(jīng)結(jié)束后3～5 d對(duì)患者進(jìn)行陰道超聲檢查，采用Sequoia512彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)子宮體積進(jìn)行檢測(cè)，采用橢圓形體積公式計(jì)算：子宮體積=1/6π×前后徑×長(zhǎng)徑×橫徑。測(cè)定子宮動(dòng)脈的收縮期峰值流速(Vmax)、舒張末期流速(Vmin)和阻力指數(shù)(RI)。

1.2.4血液標(biāo)本留取和血清指標(biāo)檢測(cè) 患者入院后抽取肘靜脈血5 mL左右，在室溫下靜置約20 min，然后以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm。去上清液約3 mL，置于-80 ℃冰箱待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血苗勒氏管抑制物(MIS)、糖類抗原(CA)199、CA125、CXCR4、CXCL12和CXCR7。所有試劑盒采用R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后的療效和不良反應(yīng)，以及兩組治療前后痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分、子宮體積、MIS、CA199、CA125、Vmax、Vmin、RI、CXCR4、CXCL12和CXCR7變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.362，P=0.021)，見(jiàn)表1。在研究過(guò)程中，觀察組有5例出現(xiàn)盜汗，3例出現(xiàn)下肢水腫，6例出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%(14/56)；對(duì)照組有9例出現(xiàn)盜汗，5例出現(xiàn)惡心嘔吐，4例出現(xiàn)痤瘡，3例出現(xiàn)下肢水腫，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.50%(21/56)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.496，P>0.05)。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分和子宮體積比較 治療前兩組痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分和子宮體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均較治療前明顯降低，且觀察組與對(duì)照組比較降低更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分和子宮體積比較

2.3兩組治療前后血清MIS、CA199和CA125水平比較 治療前兩組血清MIS、CA199和CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MIS水平較治療前明顯升高，而血清CA199和CA125水平較治療前明顯降低，且觀察組較對(duì)照組升高或降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清MIS、CA199和CA125水平比較

2.4兩組治療前后Vmax、Vmin和RI比較 治療前兩組Vmax、Vmin和RI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組Vmax和Vmin較治療前明顯降低，而RI較治療前明顯升高，而觀察組較對(duì)照組降低或升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后Vmax、Vmin和RI比較

2.5兩組治療前后血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比較 治療前兩組血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組CXCR4、CXCL12和CXCR7水平均較治療前明顯升高，且觀察組較對(duì)照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比較

3 討 論

子宮腺肌病是育齡女性的常見(jiàn)病，其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。在治療方面，雖然子宮切除術(shù)能夠避免復(fù)發(fā)，但創(chuàng)傷較大，且術(shù)后生育能力喪失，導(dǎo)致其應(yīng)用具有一定的局限性。口服避孕藥的療效顯著，但停藥后容易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)較大。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)為宮內(nèi)定向緩釋系統(tǒng)，能夠定量釋放左炔諾孕酮，減少血栓素的合成，抑制子宮平滑肌痙攣，降低疼痛的發(fā)生[6]。左炔諾孕酮能夠結(jié)合孕激素，抑制子宮內(nèi)膜增生，引起腺體萎縮，導(dǎo)致月經(jīng)量減少，維持子宮內(nèi)膜正常厚度，但長(zhǎng)期使用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致陰道不規(guī)則流血，甚至閉經(jīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制主要為痰郁互結(jié)、瘀血滯留等因素導(dǎo)致氣血運(yùn)行失調(diào)，形成離經(jīng)之血，不通則痛。因此，治療應(yīng)以活血化瘀為主。本研究結(jié)果顯示，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)能夠明顯提高子宮腺肌病的療效，降低痛經(jīng)積分、月經(jīng)積分，縮小子宮體積，并且不良反應(yīng)少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療后子宮腺肌病患者M(jìn)IS水平升高，CA199和CA125水平降低。CA199和CA125均為臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，其血清水平可反映子宮腺肌病治療效果[7-8]。子宮內(nèi)膜與苗勒氏管均來(lái)源于體腔上皮，MIS可以與子宮內(nèi)膜上的MIS受體結(jié)合，導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[9]。

本研究結(jié)果顯示，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)能夠明顯降低Vmax和Vmin和提高RI。丹黃祛瘀膠囊可以抑制血管的活性，使子宮血流動(dòng)力學(xué)處于平衡狀態(tài)，抑制異位子宮、異位內(nèi)膜的種植和增生，從而提高子宮腺肌病的療效，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似[10]。丹黃祛瘀膠囊能夠提高左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)的療效可能與丹黃祛瘀膠囊的組成有關(guān)[11-12]：黃芪具有補(bǔ)氣固表、利尿托毒和益氣補(bǔ)中等功效，當(dāng)歸具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、潤(rùn)腸通便的功效，丹參具有活血安神、養(yǎng)血祛瘀的功效，黨參具有補(bǔ)中益氣和養(yǎng)血生津的功效，山藥具有補(bǔ)腎養(yǎng)胃和生津益肺的功效，土茯苓具有涼血解毒、解毒利濕和卻風(fēng)止痛等作用，雞血藤具有活血補(bǔ)血和調(diào)經(jīng)止痛的功效，芡實(shí)具有益腎固精、除濕止帶和健脾止瀉的功效，魚腥草具有清熱解毒、利尿通淋、消癰排膿等功效，三棱具有破血行氣、活血化瘀和消積止痛的功效，莪術(shù)具有行氣破血和消積止痛功效，全蝎具有息風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛和攻毒散結(jié)的功效，敗醬草具有清熱解毒、消癰排膿和祛瘀止痛的功效，肉桂具有活血通經(jīng)、散寒止痛和溫通經(jīng)脈等功效，白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水的功效，炮姜具有溫經(jīng)止血、溫中止痛的功效，土鱉蟲具有消腫止痛和下乳通經(jīng)的功效，延胡索具有活血利氣和止痛的功效，川楝子具有行氣止痛和疏肝泄熱的功效，苦參具有清熱燥濕的功效。綜合各方丹黃祛瘀膠囊具有活血止痛和軟堅(jiān)散結(jié)的功效。

子宮腺肌病是一種雌激素依賴性疾病，在子宮內(nèi)膜侵入子宮內(nèi)肌層的過(guò)程中雌激素起著重要作用。CXCL12在子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)時(shí)受到雌激素的調(diào)節(jié)，并且具有時(shí)間依賴性。CXCL12與其受體CXCR4/CXCR7結(jié)合后，啟動(dòng)下游的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和刺激血管的形成[13]。本研究結(jié)果顯示，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮腺肌病能夠明顯降低血清CXCL12、CXCR4和CXCR7水平，說(shuō)明丹黃祛瘀膠囊提高子宮腺肌病的療效可能與降低機(jī)體的趨化因子的水平有關(guān)。有研究顯示，通過(guò)抑制CXCL12與CXCR4的相互作用，能夠顯著降低子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的遷移[14]，而通過(guò)上調(diào)CXCL12、CXCR4的表達(dá)，可促進(jìn)子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞的存活[16]。有研究顯示，中藥抑制物可與CXCL12-CXCR4復(fù)合體相互作用，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲作用[3]。關(guān)于CXCL12-CXCR7在子宮腺肌病中應(yīng)用的研究較少，在血管形成方面，CXCL12通過(guò)激活CXCR7促進(jìn)人體靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成[16]，而CXCR7的過(guò)表達(dá)能夠提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的血管形成能力，現(xiàn)已在子宮內(nèi)膜異位癥患者中發(fā)現(xiàn)CXCR7的過(guò)表達(dá)[17]，是否與CXCR4作用類似仍需要進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)，丹黃祛瘀膠囊均能上調(diào)CXCL12、CXCR4和CXCR7的表達(dá)，但CXCL12-CXCR和CXCL12-CXCR7是否具有內(nèi)在聯(lián)系需要進(jìn)一步研究。

總之，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮腺肌病的療效顯著，可能與丹黃祛瘀膠囊能夠改變子宮血流動(dòng)力學(xué)、降低機(jī)體的趨化因子表達(dá)有關(guān)。