血清球蛋白對神經介入術后急性缺血性腦卒中患者炎癥因子和神經激素的影響

李世芳，王聯軍

寶雞市第三人民醫院神經內科，陜西寶雞 721000

缺血性腦卒中主要是由于血栓的形成和血管的閉塞導致的腦組織缺血壞死性疾病，致殘和致死率較高，多數患者預后較差，嚴重影響患者的生存質量。腦部等血管內皮細胞損傷引起的粥樣改變和機體的血小板異常聚集活化等導致的微小栓子形成是引起缺血性卒中的主要因素[1-2]。目前，該病的治療手段主要是早期的溶栓治療和神經介入進行機械取栓或支架置入等，但是溶栓治療的時間窗狹窄和神經介入術后出血等問題嚴重影響該類患者的治療效果和術后恢復[3]。目前研究已經證實，行神經介入術的血管內取栓聯合溶栓治療的效果明顯優于靜脈溶栓治療，其能夠明顯改善患者術后7 d時的神經功能缺損和降低遠期的病死率[4]，故神經介入術后聯合靜脈溶栓治療缺血性腦卒中成為臨床上常用方法，但是術后的出血傾向仍然存在，并且嚴重影響患者的最終轉歸，故本研究關注介入術后患者的出血情況，并探討該類患者的血清蛋白水平，為臨床診治提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年12月在本院就診的急性缺血性腦卒中患者236例。納入標準[3]：(1)經CT等影像學檢查確診為急性缺血性腦卒中；(2)發病時間≤4.5 h；(3)診斷證實為頸內動脈和(或)大腦中動脈閉塞引起的急性缺血性卒中；(5)出現偏癱和失語等神經功能缺損癥狀；(6)能夠完成全部治療且依從性較好。排除標準：(1)存在阿替普酶等藥物使用禁忌；(2)出現大面積梗死；(3)合并心、肝、腎等功能嚴重異?；蛳罎?；(4)存在嚴重出血傾向。本研究獲得患者或患者家屬的知情同意，并經醫院倫理委員會審核通過。根據治療方案的不同將入選患者分為觀察組(116例，行神經介入聯合溶栓治療)和對照組(120例，僅行靜脈溶栓治療)。根據術后7 d是否出血，將觀察組患者分為出血組(23例)和未出血組(93例)。未出血組、出血組及對照組患者體質量指數等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。為觀察血清γ球蛋白對神經介入術后出血患者的炎癥因子的影響，以γ球蛋白占比18.8%為臨界值，將出血組進一步分為低值組(12例)和高值組(11例)。

表1 未出血組、出血組及對照組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組行靜脈溶栓治療，而觀察組行神經介入術和靜脈溶栓治療。使用計算機斷層掃描血管造影或者磁共振血管成像等明確缺血的部位和程度，同時明確側支循環的建立情況，然后患者行局部麻醉，穿刺經股動脈進入，依據路徑圖至梗死血管行栓塞切除術，必要時行血管成型術、支架植入術或血管內溶栓術等治療措施，使用血管造影術判斷血管的再通情況。判斷標準依據腦梗死溶栓分級(mTICI)，0級為未通，1級為微量，2a級和2b級為再通<50%和≥50%，3級為完全再通。靜脈溶栓治療使用阿替普酶劑量0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中9 mg阿替普酶溶于10 mL生理鹽水中快速靜脈推注，剩余藥物溶于90 mL生理鹽水中靜脈滴注，觀察24 h患者血管造影情況，并口服阿司匹林，劑量0.5 g/d，持續10 d后，逐漸降低劑量并長期使用。需要植入支架的患者，術前行氯吡格雷(75 mg，每天1次)和阿司匹林(300 mg，每天1次)聯合抗血小板治療，使用血栓彈力圖檢測血小板抑制率。如果存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗則調整藥物劑量或聯用西洛他唑(100 mg，每天2次)抗血小板治療。此外，該類患者大多合并高血壓和高血脂等，需嚴格控制血壓、血脂，隨時復查，根據情況調整藥物劑量。

1.2.2顱內出血的診斷 新發的顱內出血分為癥狀性顱內出血和無癥狀性顱內出血[3,5-6]。符合以下一條即可診斷為顱內出血：(1)神經功能惡化，與惡化前比較，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；(2)NIHSS中任意指標評分≥2分；(3)需要去骨瓣、腦室引流等降顱內壓措施；(4)出現顱內出血，但是引起的機體癥狀并不明顯，如出血性梗死1型(點狀出血)和2型(點狀融合或者斑片狀出血)等。

1.3觀察指標 采用Sebia全自動凝膠電泳儀及配套試劑檢測各組患者治療前后血清γ球蛋白、β1球蛋白、β2球蛋白、α1球蛋白和α2球蛋白水平。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ干擾素(INF-γ)等水平，試劑盒購自上海羅氏診斷公司。通過檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)水平觀察各組氧化應激水平。使用化學發光法檢測術前和神經介入術后7 d各組患者血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)和心鈉素(ANP)等神經激素水平。

2 結 果

2.13組患者治療前后血清球蛋白水平比較 3組患者治療前5種血清球蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，未出血組γ球蛋白水平明顯低于對照組和出血組，γ球蛋白、α1球蛋白和α2球蛋白明顯高于對照組和未出血組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后血清球蛋白水平比較

2.2γ球蛋白對出血組患者炎癥因子水平的影響 治療后，高值組IL-2、IL-6和IFN-γ水平明顯高于低值組和未出血組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 γ球蛋白對出血組患者炎癥因子水平的影響

組別nIL-10治療前治療后TNF-α治療前治療后IFN-γ治療前治療后低值組126.26±2.005.16±1.3211.43±3.358.46±2.2013.11±3.507.41±2.31高值組116.13±1.864.84±1.1511.66±3.338.51±2.1712.64±3.3118.32±3.80ab未出血組936.09±1.174.97±1.0612.29±3.298.55±2.3312.87±4.007.95±3.66t0.2780.5690.3750.5860.1439.033P >0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.05

2.3γ球蛋白低值組、高值組氧化應激水平比較 治療后，高值組SOD水平較低值組明顯降低，MDA和ROS水平較低值組明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 γ球蛋白低值組、高值組氧化應激水平比較

2.4γ球蛋白低值組、高值組神經激素水平比較 高值組患者AngⅡ、ALD和ANP水平明顯高于低值組和未出血組，低值組ALD水平明顯低于未出血組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 γ球蛋白低值組、高值組神經激素水平比較

3 討 論

隨著醫療檢測技術的提高，血清蛋白篩查變得越來越普遍，并逐漸得到臨床醫生的重視，異常血清蛋白電泳逐漸成為研究的熱點[5]。依據所帶電荷等性質不同導致的電泳速度差異，血清蛋白可以分為清蛋白、γ球蛋白、β1球蛋白、β2球蛋白、α1球蛋白和α2球蛋白。其中，清蛋白是重要的營養蛋白，α1球蛋白和α2球蛋白主要是抗胰蛋白酶等急性時相反應蛋白，β1球蛋白和β2球蛋白主要是脂蛋白和轉鐵蛋白，而γ球蛋白包括IgG等免疫球蛋白和炎性相關蛋白，如CRP[6]。

神經介入術后患者的出血現象并不少見，一般認為溶栓和抗凝劑等相關藥物使用，血小板功能等自身凝血條件和介入操作對血管的損傷等都可能影響患者的出血轉歸。特別是血小板功能良好，介入操作順利，藥物使用合理的情況下仍然出現明顯的出血轉歸，故本研究嘗試關注患者其他臨床指標可能產生的影響。本研究發現，出血組和非出血組患者治療后γ球蛋白、α1球蛋白和α2球蛋白水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。有研究證實，γ球蛋白與感染相關疾病有密切聯系[6-7]。目前，對于介入術后的出血轉歸預測主要使用血栓彈力圖，但是單純的血栓彈力圖的預測價值具有明顯的局限性，故本研究觀察γ球蛋白對神經介入術后出血患者的影響，結果顯示，出血組患者的γ球蛋白水平明顯高于未出血組，說明γ球蛋白可能影響神經介入術后患者的出血及轉歸。本研究還以γ球蛋白的界值進行分組，觀察γ球蛋白高值組及低值組患者炎癥因子水平，結果顯示，γ球蛋白高值組患者IL-6水平明顯升高，說明患者處于較高的促炎癥狀態，而腦卒中后患者機體的高炎癥狀態會嚴重影響腦組織的缺血損傷恢復和側支血流的再建立。

腎素-血管緊張素(RAS)系統是機體重要的水電解質調節系統，其水平的改變能夠引起血管的收縮影響腦血管性疾病的再通恢復并加重缺血損傷[2,7-8]。有研究證實，蛛網膜下腔出血后RAS系統激活，高水平的AngⅡ和高表達的相關受體能夠引起強烈的血管收縮，減少血液流通，進而導致腦組織的缺氧性損傷[5]。本研究中，出血組患者的γ球蛋白水平升高，RAS系統和促炎因子亦明顯激活，其可能的原因是，γ球蛋白與應激、感染相關，γ球蛋白水平升高可引起炎癥因子上調和氧化應激水平升高，進而導致AngⅡ和ALD激活，血管收縮，引起腦組織缺血損傷[9-10]。另一方面，腦卒中的出血轉歸亦會引起AngⅡ的產生，并進一步刺激炎性反應，促進炎癥因子釋放和血管收縮，以減少血管的持續出血，但是強烈的血管收縮可減少腦組織的血液供應，加重腦組織的炎性反應和氧化應激狀態，降低大腦血管的順應性，引起腦組織的缺血損傷[10-11]。所以，神經介入術后出血可能是一種正反饋的機制，而γ球蛋白水平升高可能參與這個過程，并影響最終轉歸。

在本研究中，超過60%的患者患有高血壓等多種系統性疾病，多種基礎疾病狀態可能是導致入組患者術后出血率較高的主要原因。此外，嚴重出血事件和不嚴重出血事件均被統計，這是導致本研究出血率升高另一個原因。

總之，神經介入術后的出血轉歸嚴重影響患者的預后，其發生可能與高γ球蛋白水平相關的高促炎因子水平和高AngⅡ和ALD水平有關，但是γ球蛋白水平與腦血管疾病及神經介入術后的出血轉歸關系仍然需要進一步探討。