老年頭頸部鱗狀細胞癌患者的治療耐受性及預后情況分析△

雷倩，孫傳政，陳冉，李磊，宋興平

1云南省腫瘤醫院頭頸外二科，昆明 650118

2文山市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，云南 文山 663099

頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是世界第六大惡性腫瘤，隨著老齡化的日益加重，HNSCC在老年人群中的發病率呈顯著增長趨勢，約30%的HNSCC患者年齡大于70歲。由于缺乏高級別的證據，大部分老年HNSCC患者因各種因素的影響而接受著非標準化的治療，其受自身多種因素的影響，如伴發多種合并癥、臟器功能障礙等，使患者不能耐受手術、放化療等一線序貫治療，另外，術后疼痛、吞咽困難及放療后口腔黏膜炎是老年HNSCC患者中最常見的三大臨床癥狀，是影響老年HNSCC患者生活質量的主要因素，也是老年HNSCC患者治療過程中所面臨的普遍問題，部分患者甚至因此不愿接受治療，在多種臨床試驗和治療中這類患者也常常被排除在外。而治療不足所致的療效不佳及過度治療引起的不良反應使老年HNSCC患者的治療更為困難，難以制訂標準化的治療策略，從而導致治療中斷，預后不良。既往研究表明，年齡的增長會影響老年HNSCC患者的總生存期（overall survival，OS），但不影響疾病的特異生存期（disease-specific survival，DSS），伴有嚴重的合并癥是影響總體預后不良的獨立因素，盡管惡性腫瘤在老年人群中較為高發，但專門針對老年HNSCC患者的治療耐受性及預后情況的報道尚缺乏，能夠對臨床治療提供參考的有效證據較少。本研究旨在從老年HNSCC患者合并癥角度，分析老年HNSCC患者治療耐受性及預后情況的影響因素，探討造成其治療中斷和預后不良原因，以期為老年HNSCC患者的臨床治療提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2021年4月云南省腫瘤醫院收治的老年HNSCC患者。納入標準：年齡65～89歲，平均年齡75歲，中位年齡73歲；初診為HNSCC；病歷資料完整；治療后至少隨訪1個月。排除標準：接受過放療、化療；腫瘤復發或遠處轉移。根據納入和排除標準，本研究共納入42例老年HNSCC患者。其中男32例，女10例；≥75歲14例，＜75歲28例；原發灶位置：口咽13例，喉12例，口腔10例，下咽7例。

1.2 研究方法

收集臨床資料建立數據庫，包括患者的基本信息、死因、隨訪時間及TNM分期，腫瘤患者體力狀況體力狀況（performance status，PS）采用美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評估。

1.3 觀察指標

①采用年齡校正的查爾森合并癥指數（age-adjusted Charlsoncomorbidity index，aCCI）評估老年HNSCC患者合并癥的程度，從而評估患者身體條件能否耐受治療，其中位評分為8分，是一種應用較廣泛的合并癥評分體系，基于患者所患疾病數目及嚴重程度，對合并癥進行量化，可用于預測疾病的死亡風險。②治療中斷定義為任何原因引起的治療方案延遲或過早結束治療（少于整體治療計劃的90%），進一步分為因患者自身健康原因（如并發癥）或非健康因素（如錯過規定治療時間）引起。③治療相關死亡即在治療期間由于嚴重急性不良反應導致的死亡，非治療相關死亡即由于治療前存在的合并癥導致的死亡。④隨訪時間為從治療結束開始到最后一次隨訪結束，在上次隨訪或疾病進展之日對數據進行審查，包括無進展生存期（progression-free survival，PFS），即指從接受治療開始至腫瘤進展或者發生任何原因病死的日期。

1.4 統計學方法

使用SPSS 25.0和Graphpad Prism 5.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Cox比例風險模型進行生存分析，應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；臨床癥狀的影響因素采用Logistic回歸分析；以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同原發灶位置老年HNSCC患者臨床特征的比較

不同原發灶位置老年HNSCC患者臨床特征中僅治療方式比較，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 不同原發灶位置老年HNSCC患者臨床特征的比較（ n=42）

2.2 老年HNSCC患者臨床癥狀的影響因素分析

不同原發灶位置老年HNSCC患者臨床癥狀比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）（表2）。喉癌患者發生疼痛、吞咽困難和口腔黏膜炎的風險最低（

P

＜0.05），口腔癌和下咽癌患者發生疼痛、吞咽困難和口腔黏膜炎的風險比較差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。不同中位年齡三種癥狀的發生風險比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；ECOG PS評分為3～4分的患者發生疼痛和吞咽困難的風險較高，而發生口腔黏膜炎的風險較低（

P

＜0.05）；aCCI評分＞8分的患者發生吞咽困難的風險較高，口腔黏膜炎的風險較低（

P

＜0.01）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者發生疼痛、吞咽困難、口腔黏膜炎的風險均較高（

P

＜0.05）（表3）。

表2 不同原發灶位置老年HNSCC患者臨床癥狀的比較（ n=42）

表3 老年HNSCC患者主要臨床癥狀影響因素的Cox回歸分析

2.3 老年HNSCC患者合并癥與治療耐受性的關系

42例HNSCC患者中，手術治療22例，非手術治療17例，未接受任何治療3例（aCCI評分＞10分）；伴合并癥16例，不伴合并癥26例。不同性別老年HNSCC患者伴或不伴合并癥比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；不同ECOG PS評分、原發灶位置、TNM分期、治療方式的選擇、治療中斷情況老年HNSCC患者伴或不伴合并癥比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 伴或不伴合并癥老年HNSCC患者臨床特征的比較

2.4 治療中斷與合并癥對老年HNSCC患者PFS的影響

Kaplan-Meier生存分析結果顯示，42例老年HNSCC患者PFS為1～37個月。18例治療中斷患者中，12例患者均出現不同程度進展；伴合并癥患者16例，其中8例患者出現不同程度進展。無治療中斷患者1、2年PFS分別為78.33%、38.08%，治療中斷患者分別為55.00%、21.38%。伴合并癥患者1、2年PFS分別為62.50%、29.17%，不伴合并癥患者分別為72.00%、36.60%。不同治療中斷情況老年HNSCC患者的PFS比較，差異有統計學意義（HR=2.406，95%CI：0.977～5.925，

P

=0.042）（圖1）；伴或不伴合并癥老年HNSCC患者的PFS比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）（圖2）。

圖1 不同治療中斷情況老年HNSCC患者的PFS曲線

圖2 伴或不伴合并癥老年HNSCC患者的PFS曲線

3 討論

隨著人口老齡化，老年HNSCC患者日益增長，2015年中國新發病者492.2萬例，病死281.4萬例，其中＞60歲的新發病例和病死例數分別占總數的52.48%和70.97%。對于HNSCC患者，往往采用以手術治療為主，輔以放化療的序貫療法，而老年HNSCC患者由于身體機能下降，器官功能衰退，治療過程中更容易發生合并癥和不良反應。本研究納入的42例65歲以上老年HNSCC患者中，伴合并癥16例（38.04%），治療中斷18例（42.86%）。既往由于老年HNSCC患者常被排除在臨床試驗之外，因此關于伴合并癥的老年HNSCC患者對化療藥物及放療的不良反應與耐受性了解較少。研究發現，盡管約60%的新診斷為HNSCC患者年齡在65歲及以上，但該群體僅占各項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗研究患者的20%～40%，并且這些入組臨床試驗的患者絕大多數年齡小于70歲。研究發現，345項Ⅲ期隨機臨床試驗研究中，僅有1項研究專門納入了年齡≥65歲的患者，并且只有43%按年齡分層。由于對老年HNSCC患者治療耐受性和治療效果的認識有限，因此，本研究旨在分析老年HNSCC患者治療耐受性及預后情況的影響因素，以期為老年HNSCC患者的治療模式提供一定的理論依據，從而使其在綜合治療過程中受益。

對于HNSCC患者，治療過程可能使合并癥增加或加重，從而增加了腫瘤治療過程中不良反應的發生風險。回顧有關老年HNSCC患者合并癥和放化療對其療效影響的文獻發現，老年HNSCC患者的合并癥和生存率之間存在一定的關系。由于HNSCC解剖位置的特殊性，容易影響器官和社會功能，因此更需要關注老年患者治療和生存的現狀，探索其內在聯系，發現老年HNSCC患者合并癥對其治療的影響。

本研究中的42例老年患者采用aCCI評估，中位評分為8分。但aCCI沒有考慮到在腫瘤患者中可能伴有的所有重要合并癥，例如aCCI不包括良性造血系統疾病或多發性神經病。雖然aCCI中描述的19種疾病中有4種與惡性腫瘤有關，但在使用aCCI評估腫瘤患者的合并癥時，通常不包括原發疾病，這可能會低估部分合并癥。

本研究結果顯示，伴有合并癥的老年HNSCC患者往往采用更為保守的非手術治療，治療耐受性較不伴合并癥患者差，更容易中斷治療。HNSCC治療過程至少需要7周時間，這對老年患者無疑是一個挑戰，因而導致治療中斷的風險遠高于非老年患者群體。研究表明，HNSCC序貫治療中斷預示著較差的腫瘤局部控制率和預后。本研究結果顯示，合并癥與原發灶位置、治療方式、TNM分期、ECOG PS評分、治療中斷有關，相對于不伴合并癥的患者，伴合并癥的患者具有更高的ECOG PS評分；相對于TNM分期早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者，晚期（TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期）患者更容易發生各類嚴重合并癥；伴合并癥的老年HNSCC患者因為治療耐受性差也更容易導致治療中斷。造成老年HNSCC患者治療中斷的原因除了生理方面，可能還包括社會地位、經濟情況、醫療保險、交通問題等。治療中斷的患者比持續治療的患者合并癥負荷更大，盡管本研究中各自性質無法確定因果關系，但仍發現在老年HNSCC患者中，治療中斷與較差的預后相關。因此，應該加強治療前、治療中和治療后的健康教育和心理支持，消除心理障礙、疑慮和恐懼，從而使其完成整個治療過程。

本研究探討了HNSCC治療中最常見的三種癥狀：疼痛、吞咽困難和黏膜炎，結果顯示，口腔、口咽癌患者出現疼痛的風險高于喉癌、下咽癌患者，大部分晚期患者均有中至重度疼痛。目前數據表明，90%的晚期HNSCC患者具有不同程度的癌性疼痛，其是影響HNSCC患者生活質量和預后的重要原因之一。老年腫瘤患者疼痛不僅僅源于腫瘤，也可能源于其他伴隨疾病，如關節炎、骨質疏松、膽囊炎、糖尿病和肩背慢性疼痛等。特別是老年患者疼痛水平變化頻繁，對疼痛感知也不同于年輕人，對疼痛感受遲鈍，對外界環境適應能力差，體內環境脆弱，易受到各種內外因素影響。吞咽困難也是HNSCC的常見癥狀，可由原發腫瘤或治療引起。HNSCC治療常導致神經肌肉和感覺損傷，影響吞咽的任何階段。同時采用外科治療、腫瘤的部位、TNM分期、手術切除的程度及任何重建術都會影響患者手術后的吞咽功能。另外，口腔黏膜炎是放療常見的并發癥，老年腫瘤患者發生風險更高，多國癌癥支持治療協會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）和國際口腔腫瘤學會（International Society of Oral Oncology，ISOO）的黏膜炎研究小組綜述了622個研究，制訂了適用于所有年齡段黏膜炎患者的預防和治療指南。口腔黏膜炎對于老年患者可能是致命的，其可引起液體攝入減少迅速導致老年患者嚴重脫水，同時化學療法本身也可能導致腹瀉和快速丟失液體，因此需要重視。

本研究結果顯示，不同治療中斷情況老年HNSCC患者的PFS比較，差異有統計學意義（HR=2.406，95%CI：0.977～5.925，

P

=0.042），伴有合并癥的老年HNSCC患者治療耐受性差易導致治療中斷，治療中斷導致較差的預后，表明應該關注老年HNSCC患者的并發癥和治療耐受性，從而制訂更為個體化的治療方案，提供更良好的醫療服務，促進醫患交流，降低治療中斷率。同時，需要設計大樣本的前瞻性研究來探索總結伴合并癥的老年HNSCC患者與多藥治療耐受性、治療不良反應之間的關系，從而為近年來不斷增長的老年HNSCC患者的治療提供理論依據和參考價值。