病毒性肝炎-肝硬化-原發性肝癌病因形態學及防治策略的研究進展

張云穎，關霞，任小平

天津市濱海新區塘沽傳染病醫院藥劑科，天津 300454

原發性肝癌（primary hepatic careinoma，PHC）是世界范圍內常見且惡性程度較高的腫瘤，居中國常見惡性腫瘤第三位。據流行病學調查結果顯示，中國乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者比健康人群發生PHC的危險性高20倍，同時乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性患者眾多，HBV感染率高達10%。中國PHC患者中HBsAg陽性比例高達90%，合并肝硬化者占85%～90%，且大多數患者是肝炎后肝硬化。目前的學術觀點一致認為，肝炎、肝硬化和PHC之間具有密切的聯系。但在病因形態學方面，哪種肝炎能導致PHC，肝炎如何演變為肝硬化，PHC與肝炎還是與肝硬化的關系最密切，PHC最主要的病因有哪些，這些仍然是學術界不斷探討的重要課題。從病因形態學及治療上對肝炎、肝硬化、PHC進行探討，更能發掘肝炎、肝硬化、PHC之間的病因及發病機制，對于臨床診治肝炎，控制肝炎-肝硬化的發展，采取合理有效的防治措施延緩肝炎-肝硬化-PHC的病程演變，均具有重要的臨床意義。因此，本綜述內容著重于慢性乙型肝炎、肝硬化、PHC相關的研究進展。

1 肝炎

1.1 肝炎的分型

肝炎從病因上可分為病毒性肝炎（包括甲型、乙型、非甲非乙型），中毒性肝炎（外源、內源性，或食物、毒物、藥物中毒性）及非特殊性肝炎（伴發膽道炎、寄生蟲病、酒精中毒、腎臟疾病、慢性腸道炎性病），其中HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和酒精性肝炎居前三位。肝炎的臨床分型分為急性（包括輕型、重型）和慢性（包括持續性、活動性）。目前針對急性丙型肝炎、酒精性肝炎已有標準治療方案，其可獲得較好的臨床療效，且急性丙型肝炎患者的預后也較為良好。相對于慢性乙型肝炎引起的肝硬化，酒精性肝炎患者在臨床上積極消除其病因，阻斷肝功能損害的發生之后，其病變可趨于靜止，患者也可獲得良好的預后。慢性HBV感染是目前公認PHC最常見的病因之一，一般認為急性病毒性肝炎后肝組織形態學完全恢復需2～3個月，病程持續超過6個月以上即為慢性肝炎，而慢性肝炎是肝硬化發生的主要病因。

1.2 肝炎的診斷與鑒別診斷

乙型肝炎患者在血清中檢出HBsAg即可確診。血清HBsAg（+）在發病早期（多為黃疸開始后1周內）檢出率較高，但持續時間不長。急性肝炎時血清HBsAg（+）與發病早期機體對HBV的免疫反應有關，含HBsAg的肝細胞被機體免疫反應清除，使肝細胞壞死、HBsAg釋放，故發病早期血清可檢出HBsAg（+）。慢性乙型肝炎患者及攜帶者可采用免疫組織化學染色法在肝組織標本中檢出HBsAg得以確診，乙型肝炎時地衣紅染色改良法切片上可見肝組織中HBsAg，肝實質細胞損害及肝巨噬氏細胞反應也清晰可見，而在急性肝炎時難以用肝組織HBsAg（+）來診斷乙型肝炎。免疫清除異常強烈、迅速，則可能發生暴發性肝炎，此為HBV引發肝炎的主要病因學機制，凡急性肝炎患者HBsAg（+）更易轉為慢性肝炎。臨床診斷HBV性肝炎需結合流行病學（起病隱匿、潛伏期長、不發熱）、臨床生化檢查結果（谷丙轉氨酶持續增高）、血清HBsAg（+）等綜合來判斷。許多慢性肝炎是由急性肝炎發展而來，臨床上常無法辨清其病程界限，但在病理形態上慢性持續性肝炎與慢性活動性肝炎不同。慢性持續性肝炎、活動性肝炎患者的血清及肝組織中，均可能有較高的HBsAg（+）表達率，急性HBV患者的肝組織地衣紅染色改良法切片HBsAg（+）表達率約為2%，而慢性持續性肝炎患者約為86%、慢性活動性肝炎患者約為8%。甚至一些癥狀輕的慢性持續性肝炎患者血清HBsAg消失時，但其肝組織仍可檢出HBsAg（+）。郝銳等研究探討乙型肝炎肝硬化和PHC的鑒別診斷方法，對PHC患者（

n

=46）、乙型肝炎肝硬化患者（

n

=61）分別采用化學發光法和酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清標志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican 3，GPC3）、γ-谷氨酰轉肽酶同工酶Ⅱ（gamma-glutamyltransferase isoenzymeⅡ，GGTⅡ），結果表明，血清標志物AFP、GPC3、GGTⅡ有助于乙型肝炎肝硬化和PHC鑒別診斷，聯合檢測可彌補單項血清標志物檢測的不足，從而提高對PHC的診斷靈敏度和準確度。臨床鑒別診斷慢性肝炎，也可采用血清HBsAg、肝組織地衣紅染色改良法切片等檢測手段，但要從病因形態學上區分和判斷慢性肝炎的其他類型（非特殊性肝炎）還是比較困難的，尤其是慢性持續性肝炎類似形態學上的病變在非特殊性肝炎也可見。總之，肝組織病理活檢結果是確診HBV所致慢性肝炎的金標準。因此，目前單從病因形態學上對慢性肝炎的類型進行鑒別診斷尚比較困難，還需結合其他臨床資料進行綜合性分析。

1.3 肝炎的治療

HBV治療目標是抑制其復制，減輕肝細胞的炎癥反應和肝纖維化，延緩肝硬化的失代償和PHC的發生。根據血清檢測HBV DNA水平、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及病情程度，進行有效的抗病毒治療、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵。目前有效的抗病毒治療藥物主要包括干擾素類和核苷（酸）類似物，干擾素的特點是療程比較固定，血清學乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉換率較高，療效較持久，病毒耐藥變異少，但需注射給藥，發生不良反應較多，肝功能失代償者較少適用；核苷（酸）類似物多數口服，對病毒有明顯抑制作用，不良反應發生少，臨床適用于肝功能失代償者，但療程不固定，血清學HBeAg轉陰率較低，長期服用可出現耐藥變異，停藥后出現病情惡化等情況。

2 肝硬化

2.1 肝硬化的分類

肝纖維化是引起肝臟病變的病理基礎，去除肝組織損傷的病因或接受有效治療后，可終止或逆轉肝纖維化的發生和發展。目前肝穿刺活檢是診斷肝硬化的金標準，但其作為有創檢查在臨床上不宜廣泛開展。目前臨床上對于肝硬化的分類有很多種，尚無公認的統一分類標準。有學者提議肝硬化分類宜同時用形態學和病因學互相補充，因同樣的形態學表現可由不同病因所致，而同一病因也可造成肝組織不同的形態改變，比如門脈性肝硬化可由嗜酒引起，也可由病毒性肝炎引起，故混雜分類的方法并不能良好地反映肝硬化的病因。依據肉眼結合顯微鏡檢查法，可將肝硬化分為小結節、大結節和混合型，但這個方法分型尚存在一定的特例，比如肝硬化結節大小并非確定不變的，早期小結節型肝硬化到晚期可發展為大結節型，目前，學術界趨向于把肝硬化分為大、小結節。這種分類法較為簡單、適用，但尚缺乏對結節大小的統一劃分標準。

2.2 肝硬化的病因

根據病因，目前將肝硬化分為三種情況。①病因可確定：引起肝硬化的病因包括病毒、酒精性中毒、肝豆狀核變性/乳糖血癥/糖元累積病等代謝性疾病，肝內/肝外膽管疾病，毒素（如黃曲霉毒素、真菌毒素）及藥物毒性，肝靜脈閉塞疾病，類肉瘤疾病等。②病因有爭議：自身免疫機制所致的慢性肝病、血吸蟲病、營養不良。③病因不明：“隱原性”肝硬化、印度兒童肝硬化。目前對肝硬化病因學診斷依據流行病學、臨床、生化、免疫學及組織學等。

2.3 肝硬化的治療

控制病因是肝硬化治療的關鍵，患者要盡早接受綜合治療，重視病因治療，必要時抗炎抗纖維化，防止并發癥的發生。傳統認為他汀類藥物存在傷肝風險，近年研究發現其可能給肝硬化患者帶來益處。HBV肝硬化患者應長期接受一線抗病毒藥物治療，其他病因所致肝硬化也應參考相應指南對病因進行控制治療。經過病因治療后肝臟炎癥和（或）肝纖維化沒有明確改善或仍然進展，需要積極抗炎抗纖維化的治療。肝硬化常見的并發癥包括上消化道出血、門靜脈血栓形成、腹腔積液、肝腎綜合征、肝性腦病等，針對肝硬化并發癥的治療，主要是靜脈輸入高滲葡萄糖液補充熱量維持水、電解質、酸堿平衡，輸入白蛋白、新鮮血漿抑酸，服用普萘洛爾等藥物降低門脈高壓，使用利尿劑，反復大量腹腔積液者靜脈輸注白蛋白等一系列的對癥治療手段。

3 PHC

國內外高發的PHC絕大部分是肝細胞癌，單從PHC形態上探討其病因是不可行的。通過對不同PHC患者癌旁肝組織病變的觀察，比較病變特點、分析肝炎、肝硬化、PHC的形態類型特點及相互關系，對于臨床診療PHC，防控可能存在的肝炎-肝硬化-PHC的病程演變，具有重要的臨床意義。

3.1 乙型病毒性肝炎與PHC

楊美榮等回顧性分析了乙型肝炎后PHC的早期診斷方法，納入59例乙型肝炎后肝硬化并發PHC住院患者及82例同期住院的單純乙型肝炎后肝硬化患者，分析乙肝病毒標志物HBsAg、乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、HBeAg、乙型肝炎 e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）、HBV DNA的差異，結果發現，隨著肝硬化病情進展，HBsAg、HBeAg含量呈降低趨勢，但這并不能提示病情得到控制或好轉，因為還有進展為PHC的可能。該研究提示臨床，應對病毒載量較低的乙型肝炎后肝硬化患者積極抗病毒治療至少3個月，并定期復查HBV標志物（定量）以期提高早期PHC的檢出率。臨床采用地衣紅染色改良法，可在病理組織學上觀察乙型肝炎HBsAg與PHC的關系。在非肝病、非腫瘤的成年患者尸檢肝組織中可檢出較低的HBsAg陽性率6.25%（2/32），在PHC患者癌旁肝組織中檢出的HBsAg陽性率較高。當PHC患者癌旁肝組織有肝硬化、纖維化及慢性炎時，HBsAg（+）檢出率較高（75.40%，95/126），而無明顯肝組織病變者則HBsAg檢出均為陰性（0/7）。

3.2 肝硬化與PHC

PHC與充分發展的肝硬化具有密切關系，PHC與不完全的肝纖維化、肝硬化也有關聯，僅有輕微肝纖維化的肝組織也可見到PHC的發生。世界不同地區，肝硬化繼發PHC的發生率有明顯差別。在PHC低發地區，肝硬化繼發PHC的發生率明顯低于PHC高發地區，如美國5%、英國12.3%，而南非40%、日本40.9%。與歐美發達國家相比，中國人肝硬化繼發PHC的發生率較高。

在不同地區肝硬化繼發PHC患者的肝硬化病因形態學類型也不同。研究發現，PHC高發區（亞非地區）以大結節型肝硬化為多，而在歐美地區等低發區大結節型肝硬化較少見。研究發現PHC伴肝硬化的多為大結節型。不論在PHC高發區還是低發地區，最常發生PHC的肝硬化多為大結節型，小結節型肝硬化發生PHC的僅為少數。已有的研究數據提示，PHC與大結節型肝硬化具有較密切的關系。

3.3 肝炎、肝硬化與PHC

王俊升等研究中分析了由6所醫院門診隨機搜集的肝炎、肝硬化、PHC和對照病例的流行病學及臨床資料，結果提示，該地區非甲非乙型肝炎病毒感染在慢性肝炎和肝硬化中的病因作用甚小，HBV感染有明顯轉為慢性肝炎甚至肝硬化的傾向。另有研究發現，原有PHC或其他惡性腫瘤的存在并不增加肝組織HBsAg陽性率。肝硬化患者中具有相當高的肝組織HBsAg陽性率。已有的研究數據均表明HBAg陽性與PHC關系密切，推測HBsAg首先是與癌前存在的肝硬化的發生有關，繼而可能是在HBsAg陽性肝硬化的基礎上發生PHC。上述研究提示，乙型病毒性肝炎、大結節型肝硬化、肝細胞“異型增生”與PHC之間的聯系均比較密切。

3.4 PHC的治療

中國PHC的高危人群主要是HBV和HCV感染、大量飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被大量黃曲霉毒素污染的食物、肝硬化和有PHC家族史等，HBV肝硬化是引起PHC的重要因素，目前PHC治療主要方式包括肝移植、外科手術及介入治療等，對于延長患者生命有一定價值，但是普遍預后不佳。近年來靶向藥物、生物制劑等的應用為PHC提供了新的治療手段，可使部分具有敏感性生物靶點的PHC患者獲得良好的近期療效。PHC免疫治療也是近年來臨床研究的重點，包括細胞免疫、腫瘤疫苗、免疫檢查點治療等。免疫治療旨在對免疫系統進行修復，激發機體的免疫功能，使之增強抗腫瘤免疫力，對于緩解PHC患者臨床癥狀、改善生活質量具有一定的作用。已有的新型治療手段多與手術、放化療、介入治療等常規的治療方法聯合應用于臨床，其對于患者的遠期生存獲益尚需更多的循證醫學證據來證實。目前針對PHC，更強調在高危人群中開展有效防治措施。臨床主要是根據危險因素對HBV肝炎、肝硬化患者進行積極有效防治；對患者進行健康教育，讓患者意識到吸煙、飲酒、不良飲食與PHC發生的密切關系，養成良好生活習慣；加強對HBV肝硬化患者HBV DNA監測，及早進行抗病毒藥物治療，使體內乙肝病毒保持低水平。臨床證據顯示，抗病毒藥物治療可以降低PHC的發生率，但是并不能完全阻止PHC的發生，仍然有部分患者會發生PHC。此外，對于PHC發生風險較高的患者，可依據患者的具體情況，進行長效干擾素治療，根據患者血清病毒復制水平調整用藥，降低PHC發生的風險。

4 小結

因HBV或其病毒核心部分以HBsAg不完全抗原的形式存在，因此在PHC組織內較少能檢出HBsAg（+）。但國內外資料已初步闡明，抗乙型肝炎的免疫防治措施能顯著降低HBV高危人群的PHC發生風險。所以，HBV與PHC之間的關系不一定是因果關系。但是，PHC的發展大部分經歷肝炎-肝硬化-PHC三步曲。臨床診斷HBV所致PHC時需首先證實，HBV發生于PHC之前，腫瘤組織檢出HBsAg（+），HBV在培養細胞中能引起傳播，并可引起細胞轉化；或HBV在實驗動物可引起PHC。總之，已有的臨床研究顯示，積極抗病毒治療和相關病因治療能改善PHC患者的預后，有效的抗病毒治療能控制PHC的發生、發展。