多西他賽聯合雄激素剝奪治療高腫瘤負荷移性激素敏感性前列腺癌的療效及不良反應△

單興利，胡林軍#，王棟，白紅松，謝成明，陳永海，盧德虎

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院泌尿外科，北京 100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科，北京 100021

前列腺癌發病率居全球男性惡性腫瘤的第二位，居中國70歲以上男性泌尿生殖系統腫瘤首位，且發病率呈逐年增高的趨勢。早期局限性前列腺癌標準治療方法為前列腺根治性手術或根治性放療，但仍有相當一部分患者最終會進展為晚期前列腺癌，中國初診即已經進展為晚期前列腺癌的患者比例更高。晚期前列腺癌采用雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）可延長患者的生存期并改善生活質量，但絕大部分患者經過18～24個月的治療后都會進展為預后更差的去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），生 存 時 間 僅 為12～18 個 月。TAX327研究首次將多西他賽用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）的治療中，且療效顯著。此后，不斷有新的研究將多西他賽用于轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）的治療中，其中以CHAARTED研究、STAMPEDE研究、GETUG-AFU 15研究為代表的多中心前瞻性隨機對照研究，均證實在ADT基礎上與多西他賽聯合治療的重要作用，即與單純ADT相比，多西他賽+ADT顯著延長了mHSPC患者的總生存期，尤其是在高腫瘤負荷患者中效果更為明顯。北京市朝陽區桓興腫瘤醫院于2014年就將多西他賽與ADT聯合用于mHSPC患者的治療，積累了較多經驗。本研究回顧性分析高腫瘤負荷mHSPC患者的臨床資料，比較多西他賽+ADT與單純ADT治療mHSPC的療效，一定程度上客觀反映了真實世界中國北方地區高腫瘤負荷mHSPC患者的治療情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2014年1月1日至2020年12月1日北京市朝陽區桓興腫瘤醫院信息管理系統中初治時為高腫瘤負荷的mHSPC患者。納入標準：符合高腫瘤負荷mHSPC的診斷標準：①未經接受過任何抗腫瘤治療；②病理學檢查證實病理類型為前列腺腺泡腺癌；③經CT、骨掃描或MRI等影像學檢查證實至少存在一處骨轉移（位于脊柱或骨盆之外≥4處）和（或）內臟轉移。排除標準：①年齡＞85歲；②美國東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分＞3分或卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＜60分；③合并嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能異常及其他難以控制的基礎疾病；④聯合其他抗腫瘤治療；⑤臨床資料不完整。本研究共檢索出182例患者，依據納入和排除標準，共納入154例初治Ⅳ期mHSPC患者，絕大部分來自中國北方地區，包括京津冀地區、山東省、山西省、內蒙古自治區和東北三省等；初治年齡41～83歲，中位年齡66歲；初治前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水 平 為5.2～24300.0 ng/ml，中位水平為414.9 ng/ml；初治睪酮水平為3.15～27.33 nmol/L，中位水平為13.50 nmol/L。依據治療方式不同，將154例mHSPC患者分為聯合組（

n

=101）和對照組（

n

=53），聯合組患者給予多西他賽+ADT治療，對照組患者給予單純ADT治療，兩組患者的年齡比較，差異有統計學意義（

P

＜0.05）；但兩組患者ECOG評分、KPS評分、內臟轉移情況、Gleason評分和去勢方式比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.2 治療方法

對照組患者給予單純ADT治療，包括：①黃體生成激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）類似物或LHRH拮抗劑藥物去勢，如醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg皮下注射，每3個月1次，注射用醋酸地加瑞克120 mg皮下注射，每月1次。②手術去勢，為雙側睪丸切除術。③抗雄激素藥物去勢，比卡魯胺50 mg口服，每天1次，氟他胺250 mg口服，每天3次；骨轉移者聯合雙膦酸鹽類藥物降低骨不良事件，如伊班膦酸鈉注射液4 mg+唑來膦酸注射液4 mg靜脈滴注，每月1次。

聯合組101例患者給予多西他賽注射液+ADT治療，ADT治療方法與對照組相同；多西他賽注射液根據體表面積計算，按75 mg/m計算每周期總劑量，每個周期的第1天進行靜脈滴注，每21天為1個治療周期，共治療6周期，期間常規應用醋酸潑尼松5 mg口服，每天2次。

1.3 觀察指標和評價標準

隨訪4.0～85.0個月，中位隨訪32.0個月，隨訪時間截至2020年12月1日。定期監測兩組患者血常規、肝腎功能、血清PSA水平等，每3個月復查進行CT、MRI或骨掃描，PSA水平升高或臨床癥狀加重者及時進行相關檢查，觀察記錄兩組患者生存情況、不良反應發生情況。①生存情況：PSA-無進展生存期（progression-free survival，PFS）、影像學無進展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）、總生存期（overall survival，OS）。②依據美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）-常見不良反應事件評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0評估聯合組患者的化療不良反應，給予對癥治療或指導就醫，該標準以不良事件的嚴重程度分為1～5級，并作了特定的臨床描述：1級為輕度不良反應，無癥狀或輕微，僅臨床或診斷所見，無需治療；2級為中度不良反應，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的工具性日常生活活動受限；3級為嚴重或具有重要醫學意義的不良反應但不會立即危及生命，導致住院或延長住院時間，甚至致殘，自理性日常生活活動受限；4級為危及生命的不良反應，需要緊急治療；5級，與不良事件相關的死亡。本研究為便于統計數據，0級表示無不良事件發生。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數據進行統計分析，非正態分布計量資料以中位數表示；計數資料以例數和率（%）表示，比較采用

χ

檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況的比較

兩組患者均隨訪4.0～85.0個月，中位隨訪32.0個月。接受多西他賽+ADT治療的聯合組高腫瘤負荷mHSPC患者的中位PSA-PFS、中位OS分別為19個月（95%CI：16.0～22.0個月）、未到達（95%CI：46.0～未到達），明顯長于對照組患者的9個月（95%CI：8.0～10.0個月）、30個月（95%CI：26.0～33.0個月），差異均有統計學意義（

χ

=35.844、24.584，

P

＜0.01）（圖1、圖2）；聯合組患者的中位rPFS為20個月（95%CI：15.0～21.0個月），與對照組患者的17個月（95%CI：13.0～20.0個月）比較，差異無統計學意義（

χ

=0.000，

P

=0.989）。治療 7個月時，聯合組PSA水平降至0.2 ng/ml的患者比例為49.50%（50/101），明顯高于對照組患者的15.09%（8/53），差異有統計學意義（

χ

=20.085，

P

=0.000）。

圖1 聯合組（ n=101）和對照組（ n=53）高腫瘤負荷mHSPC患者的PSA-PFS曲線

圖2 聯合組（ n=101）和對照組（ n=53）高腫瘤負荷mHSPC患者的OS曲線

2.2 化療相關不良反應發生情況的比較

101例聯合組患者中，2例患者不良反應信息缺失，其余99例患者發生中性粒細胞減少和胃腸反應較為常見，發生率分別為34.34%和24.24%，其次為肝功能不全和血小板減少，發生率分別為3.03%和2.02%，肺炎、便秘及皮疹共4例（未進行分級）。總3～4級化療相關不良反應發生率為14.14%（14/99），整體不良反應較輕，經對癥治療容易控制，無相關死亡不良事件，安全性良好。（表2）

表2 99例聯合組患者化療相關不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

近年來，中國前列腺癌的發病率呈明顯上升趨勢，已成為中國男性泌尿生殖系統發病率最高的惡性腫瘤，但多數患者發現時已處于中晚期。盡管高腫瘤負荷mHSPC患者應用多西他賽化療已被美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國泌尿外科學會（American Urological Association，AUA）、歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology，EUA）等各大指南推薦，但與指南中推薦的阿比特龍、恩雜魯胺等新型內分泌治療藥物相比，多西他賽的可及性和經濟性優勢使其一直被廣泛應用于臨床。CHAARTED研究納入790例mHSPC患者，397例患者給予ADT+多西他賽治療，393例患者給予單純ADT治療，結果證實，多西他賽+ADT患者的OS延長了13.6個月（57.6個月

vs

44.0個月，HR=0.61，95%CI：0.47～0.80，

P

＜0.001）；亞組分析中，接受多西他賽+ADT治療的高腫瘤負荷患者（

n

=263）的中位OS為51.2個月，明顯長于ADT治療患者（

n

=250）的 34.4個月（HR=0.63，95%CI：0.50～0.79，

P

＜0.01）；該研究結果還顯示，ADT治療7個月時，PSA≤0.2 ng/dl患者的預后更好，因此，可以將7個月時PSA≤0.2 ng/dl作為預后評估標準。STAMPEDE研究長期隨訪結果顯示，多西他賽+ADT治療患者的OS獲益大于單純ADT治療的對照組（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，

P

=0.009），無復發生存率（HR=0.66，95%CI：0.57～0.76，

P

＜0.01）和無進展生存期（HR=0.69，95%CI：0.59～0.81，

P

＜0.01）更優。盡管GETUG-AFU 15研究沒有顯示出OS的獲益（HR=1.01，95%CI：0.75～1.36），但改善了PSAPFS和rPFS，事后分析則表明患有mHSPC的男性患者仍有生存獲益的趨勢。另外，7個月時PSA是否降至0.2 ng/ml已被作為判斷預后的獨立影響因素，有研究證實治療mHSPC時，無論是否使用多西他賽，PSA≤0.2 ng/ml均獲得了更長的總生存期，而聯合多西他賽提高了患者在7個月內PSA≤0.2 ng/ml的可能性（45.3%

vs

28.8%），證實了mHSPC患者ADT治療時聯合多西他賽的重要性。本研究結果顯示，接受多西他賽+ADT治療的聯合組高腫瘤負荷mHSPC患者的中位PSA-PFS、中位OS分別為19個月、未到達，明顯長于對照組患者的9個月、30個月；治療7個月時，聯合組PSA水平降至0.2 ng/ml的患者比例為86.21%，明顯高于對照組患者的13.79%，與上述研究結果相符。

本研究結果顯示，聯合組與對照組年齡存在差異，提示低年齡患者更傾向接受化療，高齡患者更傾向于接受單純ADT，盡管其可能對OS結果造成影響（因低齡患者具有更長的預期壽命），但關于多西他賽聯合ADT治療mHSPC患者預后的多因素分析結果顯示，年齡不是PSA-PFS、rPFS及OS的獨立預后因素，期待更長隨訪時間后的多因素分析結果。本研究Kaplan-Meier分析結果顯示，聯合組患者的中位rPFS為20個月，與對照組患者的17個月無明顯差異，與既往研究存在一定差異，這可能是因為多數患者進展為CRPC后及早更換了二線及后線治療方案，影像學檢查的滯后性也可能是未顯示出統計學差異的原因；此外，較短的隨訪時間亦可能是rPFS未顯示出統計學差異的原因。此外，多西他賽的中位劑量在實際執行中為62 mg/m，較計劃劑量稍低，盡管其也可能導致研究結果偏倚，但仍獲得了優于單純ADT的總體療效，且患者耐受性更好，不良反應發生率更低，3～4級不良反應發生率僅為14.14%。

盡管本研究存在樣本量偏小及隨訪時間較短的局限，可能導致研究結果偏倚，但整體結果與既往研究相似，證實了中國北方地區高腫瘤負荷mHSPC患者應用多西他賽+ADT仍有很大獲益，是一種不可或缺的治療手段。隨著新型內分泌治療（阿比特龍、潑尼松、恩雜魯胺）的使用，mHSPC患者的生存時間不斷延長，可選治療方案更加多樣化，具有個體化的治療策略值得進一步探索研究。

目前，轉移性前列腺癌的治療是復雜的，包括序貫方法、聯合方式及治療順序等，而恩雜魯胺、阿比特龍等新型內分泌治療藥物在為臨床提供更多選擇的同時，也帶來更多爭議，使CRPC后各治療方案的選擇更加嚴格。各種復雜組合導致預后因素的分析變得相當困難，更大樣本量及更嚴格的管理流程研究值得探索與期待。

綜上所述，多西他賽聯合ADT治療mHSPC的療效顯著，治療7個月時的PSA更易降至0.2 ng/ml，且安全性良好。