細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效分析

王秀蕓，郭亞瓊，高艷艷

黃河三門(mén)峽醫(yī)院婦科，河南 三門(mén)峽 472000

卵巢癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，病死率居首位。早期卵巢癌癥狀并不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳診療時(shí)機(jī)，無(wú)法實(shí)施根治性手術(shù)，且初治后仍有較高的復(fù)發(fā)率，因此適當(dāng)治療方式的選擇是臨床治療晚期卵巢癌的關(guān)鍵。晚期卵巢癌患者大多存在腹腔轉(zhuǎn)移及腹腔積液，僅通過(guò)細(xì)胞減滅術(shù)無(wú)法完全消除腹腔轉(zhuǎn)移病灶，而研究證實(shí)，腹腔內(nèi)腫瘤的傳播及轉(zhuǎn)移是治療失敗的重要原因，因此在細(xì)胞減滅術(shù)的治療基礎(chǔ)上采用聯(lián)合治療模式提高療效是治療策略的關(guān)鍵。腹腔熱灌注化療（intra-peritoneal hyperthermia chemotherapy，IPHC）是將熱療與化療相結(jié)合的治療方法，具有腹腔化療及溫?zé)嶂委煹碾p重優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用于腹腔、盆腔腫瘤中效果肯定。本研究通過(guò)回顧性分析細(xì)胞減滅術(shù)后行IPHC治療的晚期卵巢癌患者48例及術(shù)后單純靜脈化療患者42例的病歷資料，比較其療效及安全性，以探討晚期卵巢癌的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月黃河三門(mén)峽醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：行細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為卵巢癌；首發(fā)病例，且無(wú)法行根治性手術(shù)；腹腔內(nèi)無(wú)粘連；臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分；術(shù)前均未接受放化療及其他抗癌治療；細(xì)胞減滅術(shù)后接受靜脈化療或IPHC；術(shù)前均行肝腎功能、血常規(guī)及心電圖等檢查，且檢查結(jié)果正常；病歷資料及隨訪(fǎng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：生存期不超過(guò)半年；合并其他部位惡性腫瘤；結(jié)締組織疾??；遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；免疫功能缺陷病及全身性疾病；嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；精神疾??；并發(fā)全身急慢性感染；合并心臟病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾??；嚴(yán)重自殺傾向；哺乳期或妊娠期婦女。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入90例晚期卵巢癌患者，按治療方式不同分為IPHC組和常規(guī)組。IPHC組48例，年齡33～62歲，平均（45.59±7.74）歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；病理分型：漿液性囊腺癌22例，黏液性囊腺癌15例，混合性上皮癌7例，透明細(xì)胞癌4例。常規(guī)組42例，年齡32～64歲，平均（46.01±7.63）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期18例；病理分型：漿液性囊腺癌20例，黏液性囊腺癌14例，混合性上皮癌5例，透明細(xì)胞癌3例。兩組患者年齡、臨床分期、病理分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者排除手術(shù)禁忌證后，均予以常規(guī)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，依據(jù)患者實(shí)際情況確定手術(shù)范圍，先通過(guò)手術(shù)探查確定是否需引流，若腹腔積液量較大，則需引流，隨后切除網(wǎng)膜、盆腔腫瘤、腹膜后淋巴結(jié)等。予以整片剝脫術(shù)切除壁層腹膜，腸管切除術(shù)切除病變腸道，可采用球形電刀氣化、碳化重要器官粘連的腫瘤組織。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)過(guò)程中將熱灌注機(jī)相關(guān)組件置于患者體內(nèi)，便于術(shù)后接受IPHC。

常規(guī)組患者在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后予以全身靜脈化療，采用卡鉑化療方案，第1天，紫杉醇175 mg/m，靜脈滴注3 h；第2天，依據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（area under concentration-time curve，AUC）=5～7靜脈滴注卡鉑，21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

IPHC組患者術(shù)后予以IPHC聯(lián)合全身靜脈化療，腫瘤細(xì)胞效應(yīng)溫度設(shè)置為40～43℃，細(xì)胞減滅術(shù)后1周進(jìn)行灌注治療，將80 mg順鉑+1400 ml生理鹽水（45～48℃）+10 mg地塞米松配制成灌注液，熱灌注時(shí)間每次60 min，隔日進(jìn)行1次IPHC治療，共治療2次后將體腔熱灌注組件拔除。全身靜脈化療方案同常規(guī)組。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：腫瘤完全消失且未見(jiàn)新發(fā)病灶；部分緩解：影像學(xué)提示腫瘤體積明顯縮小且≥50%，無(wú)新發(fā)病灶；穩(wěn)定：影像學(xué)結(jié)果無(wú)明顯變化，腫瘤體積減少＜50%或腫瘤體積增大≤25%，未見(jiàn)新發(fā)病灶；進(jìn)展：腫瘤體積增大＞25%或可見(jiàn)新發(fā)病灶。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤血清學(xué)指標(biāo)術(shù)前及治療3個(gè)療程后，兩組患者均采集空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑）離心10 min后收集血清，置于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、人附睪蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

1.3.3 免疫功能術(shù)前及治療3個(gè)療程后，采取外周靜脈血測(cè)定兩組患者T細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8）水平。

1.3.4 安全性依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)從0～4級(jí)損傷程度逐漸遞增，0級(jí)為無(wú)變化，4級(jí)為組織器官損傷最嚴(yán)重。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

IPHC組患者總有效率為75.00%（36/48），高于常規(guī)組的50.00%（21/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=6.029，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 治療前后腫瘤血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者IL-1β、HE4、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者IL-1β、HE4、CA125水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC組患者IL-1β、HE4、CA125水平均明顯低于常規(guī)組（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 治療前后免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者 CD3、CD4、CD8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者CD3、CD4水平均上升，CD8水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC組患者CD3、CD4水平均明顯高于常規(guī)組，CD8水平明顯低于常規(guī)組（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者≥3級(jí)惡心嘔吐、腹瀉腹痛、骨髓抑制、肝腎功能不全發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者≥ 3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

卵巢癌是常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于宮頸癌，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，該病發(fā)病因素與諸多因素相關(guān)，包括內(nèi)在因素、外在因素、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等。晚期卵巢癌易發(fā)生腹腔腫瘤細(xì)胞種植擴(kuò)散，形成惡性腹腔積液，患者5年生存率較低，預(yù)后往往較差。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是針對(duì)晚期卵巢癌的一種診療方式，能夠改變細(xì)胞通透性，降低耐藥性，增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效果，但臨床證實(shí)，細(xì)胞減滅術(shù)將腫瘤細(xì)胞殺滅后仍有部分游離腫瘤細(xì)胞及殘存的微小病灶，且該術(shù)式無(wú)法取出腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，存在病灶擴(kuò)散可能性，具有一定術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，常規(guī)的術(shù)后全身靜脈化療方式中藥物到達(dá)腹腔的濃度較低，不足以完全殺滅腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞具有不耐熱特點(diǎn)，因此IPHC逐漸受到臨床青睞。即使是局部熱療，IPHC依然能夠?qū)δ[瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶發(fā)生免疫刺激作用，并降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性，提高療效。任紅娟和李鵬指出，針對(duì)婦科惡性腫瘤來(lái)源腹膜腫瘤患者采取細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合IPHC治療，生存率明顯提高，且具有較高安全性。Tentes等觀(guān)察了原發(fā)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌合并彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合IPHC治療后，平均生存期為（30±6）個(gè)月，5年生存率為54%，中位生存期為24個(gè)月，療效良好。田兆華等研究表明，細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合IPHC有助于抑制卵巢癌血管新生，提高細(xì)胞免疫功能，改善患者生存率。

本研究比較細(xì)胞減滅術(shù)后IPHC聯(lián)合全身靜脈化療與單純?nèi)盱o脈化療的療效，結(jié)果表明IPHC組總有效率高于常規(guī)組，說(shuō)明IPHC能夠提高細(xì)胞減滅術(shù)效果，溫?zé)嵝?yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用。臨床實(shí)踐證實(shí)，熱療聯(lián)合化療能夠發(fā)揮協(xié)同作用，殺滅腫瘤細(xì)胞，并幫助控制腹腔積液。IPHC通過(guò)腹腔給藥，不僅能夠提供患者高溫藥物，殺滅卵巢癌細(xì)胞，還可使得腹腔內(nèi)臟器直接接觸高濃度藥物，提高腫瘤細(xì)胞殺滅功效。腹腔熱灌注最佳時(shí)間為60 min，而延長(zhǎng)灌注時(shí)間并不能改善治療效果。IL-1β、HE4、CA125是診斷卵巢癌的特異性指標(biāo)，多用于臨床卵巢癌的早期診斷、療效及預(yù)后評(píng)估。CA125在漿液性卵巢癌中高表達(dá)，隨著卵巢癌病情進(jìn)展呈現(xiàn)升高趨勢(shì)；HE4在惡性卵巢腫瘤中高表達(dá)，且水平與患者預(yù)后密切相關(guān)；IL-1β參與了卵泡發(fā)育、卵子成熟及排卵等生殖過(guò)程，活性亦受到激素、促性腺激素等調(diào)節(jié)，認(rèn)為其在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。本研究選取上述3個(gè)指標(biāo)作為腫瘤血清學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后IPHC組患者IL-1β、HE4、CA125下降幅度明顯大于常規(guī)組，提示細(xì)胞減滅術(shù)后，在全身靜脈化療基礎(chǔ)上予以IPHC治療能夠降低血清IL-1β、HE4、CA125水平，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提高療效。

研究表明，機(jī)體免疫功能與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、患者預(yù)后密切相關(guān)。CD3分子主要表達(dá)于成熟的T細(xì)胞表面，CD4和CD8分子是T細(xì)胞的重要組成部分，中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制，CD4水平及CD4/CD8比值降低，本研究則比較兩組患者CD3、CD4、CD8水平以評(píng)估療效，結(jié)果顯示，IPHC組較常規(guī)組CD3、CD4、CD8改善更加明顯，說(shuō)明兩組免疫抑制雖均得以改善，但細(xì)胞減滅術(shù)后IPHC治療能夠提高患者免疫功能。兩組患者≥3級(jí)惡心嘔吐、腹瀉腹痛、骨髓抑制、肝腎功能不全發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，提示了細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合IPHC治療晚期卵巢癌的安全性。綜上所述，細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合IPHC治療晚期卵巢癌療效肯定，顯著降低腫瘤血清學(xué)指標(biāo)IL-1β、HE4、CA125水平，改善卵巢癌免疫抑制，且安全可靠，不會(huì)增加不良反應(yīng)。