血清癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原724在原發性肝癌中的早期診斷價值

肖華，梁永鋼，張書娟，謝林森

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院 檢驗科，河南 鄭州 450007)

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，其發病率在消化系統惡性疾病中僅次于胃癌與食管癌，位列第三[1]。調查報道指出，我國每年約11萬人死于肝癌，近年來肝癌病死率仍呈現逐年升高的態勢[2]。原發性肝癌起病較為隱匿，無典型癥狀與體征表現，且疾病進展十分迅速，多數患者就診時疾病已發展至中晚期，治愈率顯著降低。早期診斷原發性肝癌對提高臨床療效和延長患者的生存期均具有重要意義。病理學診斷、CT與超聲是原發性肝癌臨床診斷的主要依據，但影像學檢查對體積較小的腫瘤漏診率較高[3]。近年來，腫瘤標志物檢測成為惡性腫瘤診斷的重要輔助方法，其在評估腫瘤發生、進展及患者預后效果方面具有重要的參考價值。本研究旨在探討血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)與糖類抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)單獨與聯合檢測在原發性肝癌早期診斷中的應用價值，以期為原發性肝癌早期診斷提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2020年9月在鄭州大學附屬鄭州中心醫院住院治療的56例原發性肝癌患者納入A組，包括男41例，女15例；年齡28～70歲，平均(61.27±12.94)歲。診斷標準：(1)符合《原發性肝癌診療規范》[4]臨床診斷標準；(2)患者出現肝區疼痛、消化不良、消瘦乏力、餐后腹脹等癥狀；(3)影像學檢查提示肝存在高血供實性包塊；(4)經病理學檢查證實為原發性肝癌。選取同期在鄭州大學附屬鄭州中心醫院接受治療的43例肝硬化患者納入B組，包括男29例，女14例；年齡31～70歲，平均(58.97±8.68)歲。診斷標準：(1)符合《肝硬化診治指南》[5]臨床診斷標準；(2)患者出現門靜脈高壓、肝功能不全等癥狀；(3)影像學檢查提示存在肝硬化；(4)病理學檢查證實肝細胞壞死、彌漫性纖維化等病理變化。選取同期在鄭州大學附屬鄭州中心醫院接受體檢的50例健康志愿者納入C組，包括男35例，女15例；年齡35～70歲，平均(58.63±10.25)歲。健康志愿者無腫瘤病史與肝腎系統疾病，各項實驗室指標均在正常范圍。本研究經鄭州大學附屬鄭州中心醫院醫學倫理委員會批準同意進行，所有受檢者簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 檢驗方法清晨采集各組受檢者5 mL空腹靜脈血，常規離心分離血清，-20 ℃條件下保存待測。采用羅氏E601型電化學發光分析儀檢測各組血清CEA、CA199、CA724水平，試劑盒均購自羅氏診斷產品(上海)有限公司，嚴格按照試劑盒說明書執行各項操作。陽性界定值：CEA>4.7 μg·L-1；CA199>27 kU·L-1；CA724>6.9 μg·L-1，聯合診斷時以上任意指標為陽性則結果判定為陽性。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理分析。單樣本K-S檢驗提示3項腫瘤標志物水平呈偏態分布，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；陽性率比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平A、B、C 3組血清CEA、CA199、CA724水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；A組患者血清CEA、CA199、CA724水平高于B組與C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清腫瘤標志物水平比較

2.2 血清腫瘤標志物陽性率A組患者血清CEA、CA199、CA724單項檢測陽性率均高于B組與C組，聯合檢測后各組血清腫瘤標志物陽性率與單項檢測比較均升高，A組聯合檢測陽性率高于B組與C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清腫瘤標志物陽性率比較[n(%)]

2.3 不同腫瘤標志物對原發性肝癌的早期診斷價值單項檢測時，CA199靈敏度、特異度與準確度均最高；聯合檢測時靈敏度與準確度均高于單獨檢測，特異度低于單獨檢測。見表3。

表3 不同腫瘤標志物對原發性肝癌的早期診斷價值比較(%)

3 討論

原發性肝癌的危險因素普遍存在于人們的日常生活之中，早發現、早診斷、早治療是改善患者預后的關鍵所在。腫瘤標志物存在于惡性腫瘤細胞，或由腫瘤細胞產生，或宿主受到腫瘤刺激產生的能夠反映腫瘤發生、進展的一類物質[6]。在健康組織或良性疾病中，腫瘤標志物水平較低或不存在，出現腫瘤標志物或其水平較高時則提示可能存在腫瘤組織，通過監測腫瘤標志物水平變化情況能對腫瘤診斷、分類提供一定的指導價值。理想的腫瘤標志物需要具備以下特征：高靈敏度，能夠盡早篩選出腫瘤患者；高特異度，能夠鑒別非腫瘤與腫瘤；腫瘤標志物水平與腫瘤分期、腫瘤大小有一定關聯，可以作為評估患者預后情況的指標；半衰期短，能夠反映腫瘤進展的動態變化過程。但多數腫瘤標志物并不具備以上全部特征，為了盡可能提高腫瘤標志物對惡性腫瘤的早期診斷效果，臨床上通常采取聯合檢測的方式提高腫瘤的診斷率。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其主要在胚胎與胎兒時期產生，之后其基因表達受到抑制，血清中表達水平極低不易被檢測。CEA是消化系統特有的抗原物質，異常情況下能夠進入血液與淋巴循環，導致血清中CEA水平升高，其對于由內胚層分化的腫瘤具有較高的陽性檢出率，常用于消化道腺癌的臨床診斷之中，在胃癌、肝癌、腸癌等患者血清中表達水平也出現不同程度的升高，可用于原發性肝癌的早期診斷，但陽性率不高[7-8]。CA199是一種黏蛋白型糖類蛋白，主要由消化系統腫瘤細胞株合成分泌，在健康人血清中水平極低，在膽管惡性腫瘤與胰腺癌中陽性率最高，在原發性肝癌、肝硬化患者血清中表達水平也相對升高。原發性肝癌主要分為膽管細胞型、肝細胞型與混合型，其中肝細胞型在我國較為常見，因此CA199對原發性肝癌靈敏度不高，診斷價值不大[9-10]。CA724是一種新型腫瘤標志物，其在健康人群與良性病變患者血清中表達水平較低，在消化道惡性腫瘤患者血清中表達水平較高，主要用于消化道惡性腫瘤的臨床診斷之中[11-12]。

李嘉妍等[13]在報道中指出，單項檢測中CA199、CEA靈敏度均較低，分別為52.27%與39.77%，其中CA199表達水平會受到膽汁排出順暢度的影響，對于膽道梗阻患者而言CA199失去臨床診斷價值；肝功能指標對CEA影響較小，但其在原發性肝癌中陽性率較低，單獨檢測時診斷率不高。曹國磊等[14]研究表明，單項檢測時，CA199、CEA靈敏度分別為53.64%與55.74%，認為CA199敏感度較低的原因可能在于膽管細胞型肝癌患者數量相對較少。本研究表明，與健康志愿者及肝硬化患者相比，原發性肝癌患者血清CEA、CA199、CA724表達水平及陽性率均顯著升高，但對比CEA、CA199、CA724的靈敏度、特異度與準確度可知，單項檢測時3種腫瘤標志物的靈敏度、特異度與準確度均較低，CEA、CA199、CA724靈敏度分別39.13%、72.73%、30.30%，與上述研究結果[14]一致，說明單獨檢測CEA、CA199、CA724無法作為判斷早期肝癌的有效依據。王曦暉等[15]報道指出，聯合檢測時腫瘤標志物陽性率與約登指數均升高。本研究表明，聯合檢測時腫瘤標志物陽性率達到80.36%，靈敏度、特異度與準確度分別為95.45%、66.67%、89.29%，提示CEA、CA199、CA724在原發性肝癌早期診斷中具有一定的參考價值，但單項檢測時存在敏感度較低的情況，漏診率相對較高。聯合檢測可以顯著提高原發性肝癌的早期診斷率，其原因可能在于聯合診斷可以避免或減少某些因素對腫瘤標志物檢測結果的影響，從而提高腫瘤標志物的臨床診斷價值。

綜上所述，CEA、CA199、CA724聯合檢測在原發性肝癌早期診斷中表現出較高的應用價值，可以作為原發性肝癌早期診斷的有效依據。但本研究存在一定的不足之處，研究納入的樣本數較小導致研究結果可能存在一定的局限性。在分組方面未對原發性肝癌患者進行細分，分別探討不同腫瘤標志物對不同類型原發性肝癌的診斷價值。今后的研究中可以適當擴大樣本并對患者分組進行細化，探討單一檢測在原發性肝癌早期診斷中產生局限性的具體原因。此外，在聯合檢測特異度較低的時候建議結合影像學檢查結果，必要時可進行穿刺，提高原發性肝癌的早期診斷率。