聽神經(jīng)瘤術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

舒凱 雷霆

聽神經(jīng)瘤又稱前庭神經(jīng)鞘瘤(vestibular schwannoma)，是起源于前庭神經(jīng)鞘膜施萬細胞的良性腫瘤[1]。聽神經(jīng)瘤是橋小腦角區(qū)最常見的腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤6%～9%，占橋小腦角區(qū)腫瘤的80%～90%。聽神經(jīng)瘤發(fā)病率約8～10/10萬人，好發(fā)于30～50歲中年，無性別差異[2]。目前，聽神經(jīng)瘤的病因尚不清楚，涉及遺傳、理化和生物等多方面因素。聽神經(jīng)瘤的主要治療方式為手術(shù)切除。聽神經(jīng)瘤手術(shù)從血腥啟蒙開始，已歷經(jīng)二百余年發(fā)展。近代，在Cushing、Dandy、Yasargil、Sammii一眾大師的傳承和進步下， 聽神經(jīng)瘤手術(shù)進入了顯微外科時代，腫瘤全切率和手術(shù)安全性顯著提高，面、聽神經(jīng)的功能保護成為目前手術(shù)極致追求的目標(biāo)[3]。盡管如此，聽神經(jīng)瘤手術(shù)仍然存在腫瘤殘留，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性，殘留腫瘤由于手術(shù)中理化刺激，加之蛛網(wǎng)膜平面屏障的破壞[4]，往往生長迅速，且與周圍結(jié)構(gòu)界限不清，導(dǎo)致再次處理困難。大量文獻證實，聽神經(jīng)瘤手術(shù)腫瘤殘留導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)是影響病人術(shù)后生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致病人死亡的關(guān)鍵因素。

聽神經(jīng)瘤手術(shù)未能全切導(dǎo)致腫瘤殘留多于術(shù)區(qū)發(fā)現(xiàn)在影像學(xué)和病理上和原發(fā)腫瘤一致的腫塊。而術(shù)后復(fù)發(fā)的定義則多以術(shù)后MRI發(fā)現(xiàn)較術(shù)后初次影像直徑增大超過2 mm或體積增加超過10%的腫塊[5-6]。盡管聽神經(jīng)瘤手術(shù)中腫瘤殘留導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的因素多樣，但概括來說主要有兩方面：(1)腫瘤自身因素，包括腫瘤位置、大小、質(zhì)地、血供，腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)粘連程度，腫瘤病理學(xué)特性等；(2)手術(shù)相關(guān)因素，包括手術(shù)入路選擇，切除程度，手術(shù)方式等。有關(guān)聽神經(jīng)瘤手術(shù)復(fù)發(fā)因素的探討一直是神經(jīng)外科領(lǐng)域內(nèi)的熱門話題之一，但遺憾的是，這一問題到目前為止仍存在廣泛爭議。

一、腫瘤自身因素

1.腫瘤位置：聽神經(jīng)瘤起源于Ⅶ顱神經(jīng)的Scarpa's神經(jīng)節(jié)到耳蝸、前庭及其終末感受器之間的軸突施萬細胞，有報道稱內(nèi)側(cè)聽神經(jīng)瘤(近腦干)相較于外側(cè)起源的腫瘤血管更豐富，容易囊變，生長迅速，體積巨大，同時和腦干粘連緊密容易導(dǎo)致腫瘤殘留復(fù)發(fā)[7]。

2.腫瘤大小：大部分學(xué)者認(rèn)為，大型聽神經(jīng)瘤(直徑>3 mm)容易造成蛛網(wǎng)膜平面受壓變薄，導(dǎo)致原始界面破壞，腫瘤與神經(jīng)直接粘連，面神經(jīng)推擠分散，為了保護神經(jīng)功能，使得腫瘤殘留的可能性增大，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高[5,8]。但亦有部分中心通過長時間的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的大小與術(shù)后復(fù)發(fā)并無關(guān)聯(lián)。

3.腫瘤質(zhì)地、血供：囊性聽神經(jīng)瘤因其囊液和囊壁中的基質(zhì)金屬蛋白酶表達上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤和周圍組織粘連，同時，囊性聽神經(jīng)瘤CD68高表達[9]，腫瘤組織血管密度顯著增加(血供豐富)，以上因素綜合導(dǎo)致，相較于實性聽神經(jīng)瘤，囊性聽神經(jīng)瘤更難以全切，腫瘤殘留及術(shù)后復(fù)發(fā)可能性更大[10]。

4.腫瘤病理特征：絕大部分研究肯定腫瘤細胞增殖屬性(Ki-67指數(shù))是腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，文獻薈萃中ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，Ki-67指數(shù)>1.6%的聽神經(jīng)瘤復(fù)發(fā)幾率顯著增加[8,11]。另外，近年來，腫瘤微環(huán)境越來越受到研究者的關(guān)注，近期研究表明，巨噬細胞和淋巴細胞浸潤與腫瘤大小相關(guān)，但與腫瘤的生長速度無關(guān)；CD163和PD-L1的表達與腫瘤生長正相關(guān)，同時，兩者表達存在相互促進[12-13]。目前，這方面的研究還處于起始階段，更為準(zhǔn)確的結(jié)論依賴于未來多中心、大樣本研究。

5.其他因素：盡管存在爭議，但絕大部分研究證實病人年齡、性別等因素與手術(shù)腫瘤殘留及術(shù)后復(fù)發(fā)有直接相關(guān)。

二、手術(shù)相關(guān)因素

1.手術(shù)入路選擇：聽神經(jīng)瘤的手術(shù)入路主要有經(jīng)中顱窩底入路、枕下乙狀竇后入路、經(jīng)迷路入路三種。單純從手術(shù)入路比較，經(jīng)中顱窩底入路的復(fù)發(fā)率(15年)較另外兩種手術(shù)入路顯著要高(約1.8%)，其次為枕下乙狀竇后入路(約1.8%)，而經(jīng)迷路入路復(fù)發(fā)率最低(約0.7%)，其原因可能在于經(jīng)迷路入路可在直視下切除內(nèi)聽道外1/3，盡可能地減少腫瘤殘留[14]。但必須指出的是，經(jīng)迷路入路是一種不保留聽力的手術(shù)方式，對于目前日益強調(diào)的有效聽力保留需求，復(fù)發(fā)率略高的枕下乙狀竇后入路可能是更好的選擇。同時，由于神經(jīng)內(nèi)鏡的廣泛應(yīng)用，枕下乙狀竇后入路聯(lián)合內(nèi)鏡的情況下腫瘤復(fù)發(fā)幾率進一步下降，甚至有希望達到經(jīng)迷路入路的水平。

A：術(shù)前腫瘤填充整個內(nèi)聽道；B：腫瘤全切后術(shù)后MR掃描見到的內(nèi)聽道口(+)以及內(nèi)聽道底的線性強化(*)；C：術(shù)后內(nèi)聽道口或內(nèi)聽道內(nèi)結(jié)節(jié)樣強化，提示腫瘤殘留(>)或復(fù)發(fā)(<) [José M González-Darder,et al.Magnetic Resonance Imaging Surveillance for Vestibular Schwannoma After Microsurgical Resection Using a Retrosigmoid Transmeatal Approach.World Neurosurg,2020,139:e585-e591.]

A：術(shù)前MR；B：術(shù)后MR見內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤殘留(箭頭)圖2 典型MRI圖片提示聽神經(jīng)瘤術(shù)后內(nèi)聽道腫瘤殘留

2.腫瘤切除程度：針對腫瘤切除程度與預(yù)后之間關(guān)系的研究數(shù)量眾多，且結(jié)論一致，腫瘤全切情況下，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性相較于次全切除以及部分切除顯著降低。2017年梅奧中心針對414例聽神經(jīng)瘤病人進行隨訪，發(fā)現(xiàn)次全切除(切除<95%)病人的復(fù)發(fā)幾率幾乎是全切病人的11倍(10.55∶1)[15]。有文獻報道，腫瘤殘留的部位主要包括內(nèi)聽道、腦干、顱神經(jīng)和血管表面等位置[8]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，腫瘤未全切殘留的部位最常見于內(nèi)聽道內(nèi)(圖1，圖2)，且相當(dāng)一部分殘留由于手術(shù)者經(jīng)驗不足，內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤處理不足導(dǎo)致殘留,而且此類腫瘤生長快，最易復(fù)發(fā)；其次是位于腦干面，可能原因是術(shù)者未嚴(yán)格按照蛛網(wǎng)膜平面分離，或腫瘤與腦干粘連過于緊密導(dǎo)致無法全切[16]；還有部分腫瘤在內(nèi)聽道口與神經(jīng)粘連緊密導(dǎo)致殘留；最后，部分腫瘤血供豐富，侵襲天幕緣，亦可導(dǎo)致殘留。因此不難看出，除去客觀因素，內(nèi)聽道的處理在避免腫瘤殘留、減少復(fù)發(fā)中尤為重要。術(shù)前仔細的影像學(xué)評估，尤其是內(nèi)聽道薄層CT上初步測量內(nèi)聽道口骨質(zhì)磨除范圍，術(shù)中根據(jù)腫瘤切除需要個體化磨除，充分松解內(nèi)聽道腫瘤粘連，是全切腫瘤，避免內(nèi)聽道腫瘤殘留，減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

3.手術(shù)方式：目前聽神經(jīng)瘤顯微外科手術(shù)有顯微鏡和神經(jīng)內(nèi)鏡兩種方式。相較于傳統(tǒng)的顯微鏡手術(shù)，神經(jīng)內(nèi)鏡是新近興起的聽神經(jīng)瘤新手術(shù)方式，其擁有微創(chuàng)、視角大，高分辨率等優(yōu)勢，目前已在各個神經(jīng)外科手術(shù)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[17]。盡管如此，神經(jīng)內(nèi)鏡亦有其無可避免的劣勢，包括對主刀和助手經(jīng)驗配合要求高、圖像多為二維、對出血的控制不如顯微鏡手術(shù)理想等等[18]。我們認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)鏡在聽神經(jīng)瘤手術(shù)中處理內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤有著不可替代的優(yōu)勢，借助神經(jīng)內(nèi)鏡可以在直視下清除內(nèi)聽道底的腫瘤(圖3)[19]。因此，根據(jù)腫瘤特征個體化選擇手術(shù)方式，合理結(jié)合顯微鏡和內(nèi)鏡的優(yōu)勢，對于聽神經(jīng)瘤手術(shù)中避免腫瘤殘留、減少復(fù)發(fā)有重要作用[20]。

A：內(nèi)鏡下可見內(nèi)聽道底部腫瘤殘留(箭頭)；B：去除殘留腫瘤后可見完整的神經(jīng)束圖3 神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)中圖片示內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤處理

綜上所述，聽神經(jīng)瘤術(shù)后腫瘤殘留及復(fù)發(fā)的因素多種多樣，目前仍存在諸多爭議。但腫瘤巨大、囊性變、血供豐富、與周圍結(jié)構(gòu)粘連、手術(shù)次全切除等因素均是導(dǎo)致腫瘤殘留、復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)因素。對于手術(shù)者，合理選擇手術(shù)入路、手術(shù)方式，嚴(yán)格按照蛛網(wǎng)膜平面手術(shù)，合理處理內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤是爭取全切的重要因素。術(shù)后嚴(yán)格定期MRI復(fù)查是評價切除程度，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的有效手段。