尿毒癥中大分子毒素及其相關癥狀血透清除研究進展

陳露，劉昌華

1.揚州大學醫學院附屬靖江市人民醫院腎內科、血液凈化中心，江蘇靖江 214500；2.揚州大學醫學院附屬蘇北人民醫院腎內科、血液凈化中心，江蘇揚州 225000

維持性血液透析是尿毒癥患者常用的腎臟替代療法，是通過半透膜的原理將體內多余的代謝物或有害的代謝物排出體外，從而維持水和電解質的平衡，且具有安全性高、操作簡單等優點，因此被廣泛應用于尿毒癥的治療[1-2]。雖然血液透析作為主要治療方法延續著尿毒癥患者的生命，但長期的血液透析使得多數患者發生各種并發癥，例如營養不良、皮膚瘙癢、不寧腿綜合征、睡眠障礙、男性功能障礙、心理障礙、系統癥狀（消化、心血管等）、骨痛、易摔性骨折、骨質疏松等。相關資料顯示，血液透析對肌酐、尿素氮等小分子水溶性毒素的清除效果優于甲狀旁腺激素、β2-微球蛋白等中大分子毒素，各種并發癥存在的原因可能與血液透析對體內中大分子毒素的清除率較低有關[3]。尿毒癥患者體內大量中大分子毒素隨著透析時間的延長逐漸積聚，可引起鈣磷代謝、礦物質和骨代謝異常。隨著病情進展可出現轉移性鈣化、繼發性甲狀旁腺功能亢進等并發癥，嚴重影響患者的生活質量。因此，中大分子毒素被認為是血液透析患者長期并發癥的主要因素之一，其清除率與尿毒癥患者的治療效果密切相關。

1 常見中大分子的尿毒癥毒素

游離免疫球蛋白輕鏈：細菌感染是尿毒癥患者病死率增加的主要原因，主要是由于中性粒細胞的改變，尿毒癥患者機體內中性粒細胞主要氣道渠化作用，可導致刺激反應減弱、氧代謝產物減少等現象，一旦發生患者機體出現細菌感染的概率及危險性將顯著提升。尿毒癥患者體內中性粒細胞趨化作用降低，對刺激的反應減弱，氧化代謝產物減少，這些均可增加細菌感染的危險性。國外有學者認為尿毒癥患者血液可導致中性粒細胞凋亡，導致該情況的發生，主要因糖修飾蛋白與游離免疫球蛋白輕鏈在血漿中積累所致[4]。游離免疫球蛋白輕鏈的潴留是尿毒癥患者感染風險增加和非特異性免疫防御能力下降的部分原因，但低流量或高流量透析膜不能顯著降低輕鏈水平。

糖基化終末產物（AGEs）：在尿毒癥患者中，AGEs是多臺聯接降解產物，該物質與機體內組織修飾與部分酶功能變化有著密切關系。終末期腎病時AGEs的積累與活性羰基前體的增加有關，而活性羰基前體的增加與氧化反應的增加和糖、脂失活的減少有關。然而，高通量血液透析可有效清除，但不能維持正常的血漿水平[5]。

瘦素:是肥胖基因的蛋白產物，是進食行為的重要調節因子，分子量16 000 KD，是脂肪細胞合成的多肽激素，血漿中約91%的瘦素由腎臟排出。目前已發現瘦素在血液透析患者血漿中的水平明顯高于正常人，在患有慢性腎臟疾病的動物中已證實瘦素是導致尿毒癥患者厭食的主要因素，會引起患者蛋白能力營養不良從而影響尿毒癥患者的預后[6-7]。

血清胱抑素（Cystatin C，Cys-C）:屬于內源性大分子物質，飲食與炎癥狀態均不能影響其變化，腎小球可自由進行濾過，可被腎小管上皮細胞吸收。因其分子特性，Cys-C為目前腎小球濾過率的內源性標志物，相關資料也表明，是一種具有代表性的中分子物質，可被當做透析毒素的清除指標[8]。

β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）:分子量為11 800 D，由100個氨基酸殘基組成，是細胞膜上完整組織相容性抗原的一部分，是一種非特異性腫瘤標記物。β2-MG可反應骨髓瘤細胞負荷大小和增殖活性，有研究表明多發性骨髓瘤患者β2-MG水平明顯增高，相關機制可能為患者體內大量增生瘤細胞，瘤細胞分泌合成β2-MG；瘤細胞壞死后大量釋放β2-MG；患者免疫反應的激活，增加淋巴細胞活性，進而增加β2-MG分泌；患者腎小球濾過率降低，β2-MG在體內代謝減慢，進而導致血和尿中β2-MG水平升高[9]。

甲狀旁腺激素（PTH）：分子量在9 000D左右，主要調節機體的鈣磷代謝及骨代謝，作為尿毒癥毒素之一，在腎功能早期損害時已明顯增高，過高的PTH可導致細胞內血鈣水平增高，所有器官功能出現紊亂，出現皮膚瘙癢、骨折、異位鈣化、心血管并發癥等一系列癥狀。有學者通過研究發現，不同PTH水平的血液透析患者心血管疾病的進展程度亦不同，提示血液透析患者發生心血管事件的危險性與PTH水平增高有關。目前，PTH已成為全球公認與尿毒癥并發癥有關的毒性物質指標[10]。

2 血液透析患者毒素相關的常見并發癥

2.1 營養不良

尿毒癥患者接受血液透析后由于本身免疫功能紊亂和體內毒素積聚等原因，使得營養不良發生率較高，營養不良為血液透析患者最常見的并發癥之一，發病率高達40%，可導致患者出現反復感染、貧血、免疫功能低下或喪失，增加患者死亡風險。維持性血液透析患者營養不良主要與體內毒素積累有關，不同的血液凈化方法對體內毒素的清除效果不同。因此，血液凈化方式的選擇也是影響營養狀況的重要因素[11]。血液透析是一種基于半透膜的血液凈化方法，但它只能清除尿素氮、肌酐等小分子水溶性物質，對中大分子毒素的清除率較低。血液灌流是一種吸附能力較強的血液凈化方法，對中、大分子毒素具有較強的非特異性吸附作用，但對尿素氮、肌酐等小分子無法清除[5]。因此，血液透析與血液灌流的結合在理論上具有很好的互補性。血清瘦素、脂聯素均為脂肪組織合成和分泌的多肽激素，瘦素作用于下丘腦，抑制神經肽Y的分泌，血液透析患者血中瘦素水平升高是導致患者食欲減低引起營養不良的因素之一。脂聯素具有調節小丘腦攝食中樞的作用，可氣道促進葡萄糖、脂肪代謝的作用。有學者通過研究發現，血液透析聯合血液灌流治療的患者血清脂聯素、瘦素水平明顯降低，營養狀態改善明顯高于單獨血液透析患者，提示兩者聯合治療可較大程度的清除體內的大分子毒素，增加血漿白蛋白、血紅蛋白等營養元素水平的升高[12]。

2.2 皮膚瘙癢

皮膚瘙癢作為維持性血液透析患者常見并發癥，國外有學者對18 000例透析患者透析預后及實踐模式（DOPPS）的研究發現，在終末期腎病患者中可有42%～52%的患者出現瘙癢癥狀[7]。雖不直接威脅患者生命，但易導致患者睡眠障礙、負面情緒較多，嚴重影響了患者生活質量和身心健康，增加患者遠期病死率。目前關于尿毒癥引起的皮膚瘙癢相關機制尚不明確，多認為與尿毒癥毒素、皮膚干燥、周圍神經病變、鈣磷代謝紊亂等因素有關。臨床相關研究表明尿毒癥皮膚瘙癢癥的發生于患者血液中甲狀旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）的水平密切相關。國外有學者通過血液灌流療法治療長期接受血液透析的患者，利用灌流器中聚合物的物理吸附作用，可有效清除患者體內PTH、β2-MG等中大分子毒素，有效緩解了患者皮膚瘙癢的癥狀[13]。

2.3 不寧腿綜合征

不寧腿綜合征也稱為Ekbom綜合征，尿毒癥血液透析患者中不寧腿綜合征發病率高達20%～40%，伴運動神經傳導速度減慢和肌震顫，是一種感覺運動障礙性疾病。主要表現為雙側膝關節以下肢體出現蟻走、撕裂感、刺痛、灼熱感、瘙癢感等，少數可累及大腿或上肢，為了緩解不適感患者經常被迫移動下肢或下地行走，夜間臥床時癥狀變得強烈且半夜后達到高峰，失眠是其必然的結果，導致患者嚴重的睡眠的障礙。考慮其致病機制可能為毒素蓄積使周圍神經發生脫鞘病變，引起的PTH、β2-MG水平升高，降低運動神經傳導速度，周圍神經功能障礙[9]。不寧腿綜合征可分為原發性和繼發性兩種類型，終末期腎病、血液透析、缺鐵性貧血、類風濕性關節炎等患者中繼發性不寧腿綜合征發生率較高，病死率均高于原發性患者，癥狀更嚴重，生活質量更差[14]。此外與未合并不寧腿綜合征的血液透析患者相比，合并不寧腿綜合征的患者失眠、抑郁、心血管事件發生率較高，生存時間更短。不寧腿綜合征在尿毒癥患者長期以來沒有引起足夠重視，其臨床診斷率和治療率低，甚至誤診為心理或精神疾病。有學者研究發現，高通量透析聯合血液灌流可明顯改善尿毒癥血液透析患者不寧腿綜合征癥狀和生活質量[15]。

2.4 男性功能障礙

隨著血液透析等技術的發展，行血液透析的腎臟病患者生存期明顯延長，近年來性功能障礙在男性終末期腎病血液透析患者中普遍存在。但由于東方文化的特點，很少有醫務人員詢問這個問題，患者也很少咨詢，甚至故意回避。因此，醫患溝通不暢，無法得到有效解決和疏通，性生活障礙會對患者家庭及自己造成傷害，導致抑郁的產生。國外有學者通過研究發現，血液透析患者性功能障礙多表現為勃起功能障礙，且發生風險明顯高于正常人群[16]。有學者通過研究發現，高齡、性激素水平、抑郁情況及β-受體阻滯水平均為影響男性血液透析患者性功能障礙的危險因素[17]。醫護人員應重視相關影響因素并給予針對性治療，以降低尿毒癥患者血液透析后性功能障礙發生率。

2.5 心理障礙

血液透析治療時間的長期性和過程的復雜性，導致患者思想負擔較重，價值軀體不適、社會功能喪失、家庭關系緊張等多種問題損害心理健康，約10%的終末期腎病患者存在某些精神異常，常有抑郁、緊張、焦慮、恐懼等心理應激反應，可導致病情加重，影響血液透析治療效果。隨著醫學從生物學模式向生物-心理-社會醫學模式的轉變，心理問題已成為影響生活質量的重要因素[18]。對血液透析患者給予科學的心理護理措施，實際上就是將心理因素運用到病理過程中，通過醫務人員的語言行為，明顯改善患者不良的心理狀態，從而減輕患者痛苦，增強患者對抗疾病的信心疾病的信心與意志力，幫助患者提高生活質量，延長生命。

2.6 系統癥狀

消化道癥狀是尿毒癥血液透析患者常見的臨床表現，對血液透析患者康復和生存有極大影響。惡心嘔吐、腹脹、厭食等胃腸道癥狀是尿毒癥患者的常見表現，尿毒癥患者出現胃腸道癥狀的原因：局部胃腸道缺血、高血氨、全身炎癥導致胃黏膜損傷；胃泌素、瘦素、生長抑素等胃腸激素失衡不僅直接損害胃黏膜，還能增強幽門括約肌功能，延長胃排空時間；理化因素導致食管括約肌功能障礙，胃排空延遲[19]。

心血管事件是血液透析患者的主要并發癥及死因，其中高血壓發生率為80%～90%，為心血管事件的獨立預測因子。相關資料顯示，合并心血管事件的終末期腎病患者病死率為普通患者的10～30倍，占尿毒癥患者死因的45%～60%[20]。在炎癥反應過程中，細胞因子作為中分子毒素可在尿毒癥患者體內聚集，炎癥因子分子量為10 000～45 000的多肽，作為體內重要的免疫調節介質，通過自分泌和旁分泌途徑氣道抗感染、抗腫瘤等多種生物學效應，同時與微炎癥機制相互作用，影響機體心血管系統。白介素6（IL-6）分子量為21～28 KD，其家族是參與心肌功能異常調節的重要細胞因子，國外有學者通過研究發現，IL-6與左心室功能及心排出量呈負相關，與左右心室充盈呈正相關。腫瘤壞死因子α（TNF-α）分子量為17 KD，其作為一種心肌抑制劑，可抑制心肌細胞Ca2+-ATP酶的活性,降低心肌細胞的鈣處理能力，導致負性肌力作用。此外TNF-α還可通過促進IL-6、IL-1β等細胞因子的表達產生間接的負性變力效應[21]。高通量透析技術采用高通量、高生物相容性的膜透析器，可顯著降低血液膜反應、氧化應激和炎癥反應，通過消除中分子毒素對血壓、貧血、微炎癥狀態起改善作用，并通過清除心血管蛋白結合毒素，從而減輕心血管損傷，改善心血管結構和功能，降低心血管疾病事件的發生率[22]。

2.7 骨痛、易摔性骨折、骨質疏松

礦物質及骨代謝紊亂是維持血液透析患者常見并發癥之一，可引起骨痛、易摔性骨折、骨質疏松等。此外尿毒癥患者可伴有骨纖維化、骨軟化、骨質疏松和腎硬化等骨骼系統多種代謝紊亂，統稱為腎性骨病或腎性骨營養不良。腎功能衰竭骨病的病因是中樞環節鈣磷代謝紊亂，活性維生素D3合成減少，腸道鈣吸收減少，繼發性甲狀旁腺功能亢進。因此，糾正鈣磷代謝紊亂，預防甲狀旁腺功能亢進，預防和逆轉骨外鈣沉積是治療腎性骨病的主要措施。目前，血液透析是治療腎性骨病的常用方法，但單純血液透析在臨床應用過程中，其治療效果并不理想。有學者采用血液透析聯合血液灌流的手段對血液透析腎性骨病患者進行治療，結果發現患者在血液甲狀旁腺激素及血磷上得到了非常明顯的改進，相比單純使用血液透析能起到更好的治療效果[23]。

3 血液透析在清除毒素方面的進展

隨著血液透析技術和設備的不斷發展，透析患者的生存率越來越高，尿毒癥患者血液中積累的大量毒素會降低血液中的含氧量，引起其他系統病變的發生，危及患者生命，臨床上常表現為骨痛，嚴重影響睡眠狀態和質量。同時還伴有皮膚瘙癢，且營養物質無法均衡吸收。因此，單純進行血液透析對毒素的清除無法達到滿意的效果，且傳統血液透析療法所用透析膜的孔徑很小，只有相對分子量小于500 D的分子通過，即只有小分子能從血液中去除，而中大分子的清除率很低。目前在血液凈化方面血液透析濾過（HDF）、血液灌流（HP）、連續性血液凈化(CRRT)、高通量透析（HFHD）等均能加強對中分子毒素的清除。如HDF是彌散與對流方式結合的血液凈化技術，治療方式包括前稀釋置換法、后稀釋置換法及混合稀釋法。其優點為在對中分子物質清除的同時并降低與中分子物質相關的一些并發癥；且清除量隨著濾過液的增加而增加。HP是通過體外循環，將患者的血液導入裝有固體吸附劑的容器中，固體吸附劑能吸附中、大分子，從而起到清除作用，達到凈化血液、調整體液內微環境平衡和穩定，緩解疾病進展的目的。吸附劑主要分為兩類，一種是分子篩吸附，即使用分子篩原理通過吸附劑將同分子物質進行吸附，另外一種為免疫吸附，即將特異性的抗原-抗體反應物質將有毒物質吸附。HP雖然對尿酸、肌酐和中分子物質有很好的清除作用，但對尿毒素的清除能力較差，對水、電解質和酸堿紊亂作用不明顯。近年來，臨床多認為聯合應用活性碳HP和血液透析、HDF，不僅能有效地去除尿酸、肌酐和中分子物質，而且能清除尿毒素，糾正水電解質和酸堿紊亂。高通量血液透析可通過彌散機制清除血液毒素，其透析膜超濾系數高，濾過膜薄，孔徑大，加之其對流和吸附原理，可以清除體內部分中、大分子毒素，且所用透析膜材料為人工合成聚醚砜膜，其含有的羥基化學基團少，具有較好的疏水性和較強的黏附蛋白力。已有研究證實，與傳統的血液透析比較，HDF、HP、HFHD等多種透析方式對中分子毒素的清除能力明顯較高，可減少長期透析相關并發癥的發生，提高患者的生存質量[24]。

為減少透析治療本身對患者的不良影響，對透析膜的不斷改進和完善尤為重要。高通量透析膜由含疏水性基團的材料組成，具有孔徑更大、通透性更高的特點。近年來，增加高通量透析膜的孔徑同時銳化其分子截留值，最大化清除小分子蛋白為發展重點，這一發展方向是基于消除尿毒癥毒素如β2-MG、補體因子D、瘦素、腎上腺髓質素等，同時盡量減少白蛋白的損失，可以改善終末期腎功能衰竭患者的預后。高截留量膜（HCO膜）分子截留量為15 000～20 000 D，對β2-MG的清除效果較高，可減少透析相關性淀粉樣變的發生，以比高通量透析膜具有更大的膜孔徑及分子截留量為特點。目前，有研究正式血液透析與HCO-HD模式對清除細胞因子、血管內皮黏附等因子具有較強的能力[25]。蛋白質吸收膜具有超濾性好，生物相容性好和有特殊的吸附性等優點，如聚砜、聚丙烯晴和聚酰胺等生物相容性更好的膜。相關資料顯示，蛋白質吸收膜由于具有較薄的膜厚度，多孔性及孔徑大，對β2-MG、PTH清除率較高。但透析膜的研究目的主要是在清除尿毒癥毒素的同時，盡量減少白蛋白的丟失[26]。因此臨床上不能盲目追求對中大分子毒素的清除效率而導致患者發生血清白蛋白大量丟失、小分子溶質清除不充分、感染等風險。對此歐洲透析、移植協會提出一個以尿毒癥患者臨床癥狀、營養狀態為導向的透析處方系統。該系統指出若患者體內存在毒素蓄積表現，可更換為清除中分子毒素，該方法具有更好的效果，透析過程中血清蛋白丟失量亦更少，癥狀改善也更佳，一旦出現低蛋白血癥或是影響狀態變差的情況，可將透析方式進行降級，從而更有效地控制尿毒癥疾病進展與并發癥的發生。臨床中可根據患者不同疾病特點，合理選擇透析方式，為患者的治療提供更加個性化、有效性高的治療選擇，以提升患者臨床效果。