基線18F-FDG PET/CT最大標準攝取值與B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床療效及預后的關系

郭曉川 張偉京 王 斌 王偉霞 黃樂富 曹寶平 仲凱勵

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院淋巴腫瘤科,北京 100038)

我國一項多中心研究[1]顯示，約66%的淋巴瘤患者為B細胞非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)和濾泡性淋巴瘤患者(follicular lymphoma, FL)分別占所有B細胞非霍奇金淋巴瘤的50.18%和8.3%。目前18氟-氟代脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像/電子計算機斷層掃描(18F-flurodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)是淋巴瘤治療前分期的常用檢查方法，已成為DLBCL及FL3級患者診斷和分期的Ⅰ級專家推薦。與過去以增強CT為分期檢查相比，18F-FDG PET/CT改變了20%～40%患者的臨床分期，從而使5%～15%的患者調整了治療方案[2]。18F-FDG攝取程度與腫瘤的生物學行為密切相關，最大標準化攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)是衡量18F-FDG攝取的常用指標之一。研究[3]顯示，非霍奇金淋巴瘤的高度侵襲性及瘤細胞的快速增殖與18F-FDG高攝取率有密切的聯系。同時，18F-FDG PET/CT顯像也已經被引入到淋巴瘤療效的評價標準當中。18F-FDG SUVmax在臨床應用中與療效及預后的關系受到廣泛關注。

本研究通過對近幾年于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院淋巴腫瘤科就診的初治B細胞型非霍奇金淋巴瘤患者的PET/CT中SUVmax進行分析，評估基線SUVmax數值對治療的療效及預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年8月至2019年9月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治且臨床資料完整的初治非霍奇金淋巴瘤患者(B細胞型)47例作為研究對象。納入標準：組織病理學確診為非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤；初治時行PET/CT基線檢查；接受至少4周期RCHOP(利妥昔單抗注射液、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍片)或RCHOP樣方案治療；有療效評估記錄及長期隨訪記錄。排除標準：基線檢查時合并活動性感染；合并免疫抑制狀態，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陽性；既往有惡性腫瘤病史；原發中樞神經系統淋巴瘤。

1.2 資料收集

收集資料的內容包括年齡、性別、Ann Arbor臨床分期、ECOG評分、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白、血紅蛋白含量、骨髓受侵、結外受累器官、免疫組織化學指標、治療中期療效(2或4周期治療后)等指標。

1.3 治療方法和療效評價

所有患者均接受RCHOP或RCHOP樣方案治療，至少4周期。44例患者接受RCHOP方案、1例患者接受REPOCH(利妥昔單抗注射液、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、依托泊苷、潑尼松龍片)方案、1例患者接受CHOPE方案(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍片、依托泊苷)、1例患者接受利妥昔單抗注射液單藥靶向治療。治療2或4周期后進行影像學檢查評估中期療效。療效評價采用2014版Lugano會議修訂的標準[4]：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩定(stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD)。

1.4 隨訪及療效評價

通過查詢病歷、向經治醫生咨詢及電話隨訪等方式對患者進行跟蹤隨訪。所有病例均隨訪至2020年10月1日，中位隨訪時間22.8個月。記錄無進展生存時間(progression-free survival, PFS)、總生存期(overall survival, OS)。所有患者簽署了知情同意書。

1.5 顯像方法

PET/CT設備為Discovery 710型(美國通用電氣公司，FWHM4.2 mm)，32D模式采集，采集時間2 min/床，共采集8～9個床位，Hanning濾波，截止頻率0.4 cycle/pixel。患者檢查前禁食至少6 h，靜脈注射18F-FDG，顯像劑購自中國原子能科學研究院，制備步驟可分為共沸蒸發、親核取代、水解去保護、純化處理及無菌過濾等步驟，放射化學純度不低于90%，劑量為3.7～5.55 mBq/kg(0.1～0.15 mCi)，后靜臥休息1 h，排空膀胱，后以2.5 min/床位進行掃描，掃描范圍從頭頂至大腿上段1/3。CT掃描參數：管電壓140 kV，管電流恒定，為140 mA。將PET和CT進行圖像融合顯示。

1.6 圖像分析

由2名有經驗的核醫學科醫生(1名住院醫師、1名副主任醫師)進行閱片，若出現分歧，需先排除技術問題，再進一步科內集體閱片后診斷。觀察病變位置、大小、形態、密度等，采用感興趣區(region of interest, ROI)技術，由計算機計算SUV。SUVmax記錄的是每例患者病灶代謝的最高值。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 臨床基礎特征間基線SUVmax水平比較

表1為不同臨床因素間基線SUVmax水平比較結果。結果顯示，一年內有進展的患者基線SUVmax水平高于無進展的患者，差異有統計學意義(P<0.05)；而患者的年齡、性別等其他臨床特征間基線SUVmax水平差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 SUVmax與臨床因素相關性分析Tab.1 Correlation between SUVmax and clinical

2.2 臨床病理特征間基線SUVmax水平比較

表2為基線SUVmax與病理指標相關性分析。其中，39例患者病理確診為DLBCL、8例患者病理診斷為FL，DLBCL患者基線SUVmax高于FL患者，差異具有統計學意義。免疫組織化學指標：BCL-2、BCL-6、C-MYC、CD5等并未表現出與基線SUVmax的相關性。

表2 SUVmax與病理指標相關性分析

2.3 基線SUVmax臨界值的確定

所有患者中，9例患者1年內出現進展，截至隨訪結束，17例患者出現疾病進展。

以1年內患者病情是否進展分組，基線SUVmaxROC曲線及面積見圖1，曲線下面積為0.716，95%CI為0.558～0.874，差異有統計學意義(P=0.045)，從ROC曲線的界點得出18F-FDG PET/CT顯像基線SUVmax最佳界點為14.4。

圖1 以1年內是否進展為界限，對基線SUVmax進行ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis in 1-year progression prediction according to baseline SUVmax in all patients SUVmax: maximum standard uptake value; ROC: receiver operating characteristic.

以隨訪結束時，即中位隨訪時間22.8個月患者有無疾病進展分組，基線SUVmaxROC曲線及面積見圖2，曲線下面積為0.723，95%CI：0.572～0.873，差異有統計學意義(P=0.012)，從ROC曲線的界點得出18F-FDG PET/CT顯像基線SUVmax最佳界點為16.7。

圖2 以隨訪時間內是否進展為界限，對基線SUVmax進行ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis in predicting PFS according to baseline SUVmax in all patients SUVmax: maximum standard uptake value; ROC: receiver operating characteristic; PFS: progression-free survival.

2.4 基線SUVmax與近期療效、遠期生存的關系

以基線SUVmax=14.4為界限值，SUVmax<14.4的患者22例，隨訪結束時，3例患者出現疾病進展。SUVmax≥14.4患者25例，其中14例患者出現疾病進展。SUVmax<14.4組患者的中位PFS為(35.6±2.1)個月，SUVmax≥14.4組的患者中位PFS為(18.0±2.4)個月，兩組相比差異具有統計學意義(P=0.002)，詳見圖3。

圖3 SUVmax=14.4分層對PFS的影響Fig.3 Effect of SUVmax=14.4 on PFS SUVmax=14.4 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<14.4, while the real line represented the patients with SUVmax ≥ 14.4.The difference between two groups was statistically significant, P=0.002. PFS: progression-free survival; SUVmax: maximum standard uptake value.

隨訪結束時，兩組中分別有1例、5例患者出現死亡，SUVmax<14.4組患者的中位OS為(46.0±2.6)個月，SUVmax≥14.4組的患者中位OS為(27.5±1.8)個月，兩組相比差異有統計學意義(P=0.028)，詳見圖4。

圖4 SUVmax=14.4分層對OS的影響Fig.4 Effect of SUVmax=14.4 on OS SUVmax=14.4 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<14.4, while the real line represented the patients with SUVmax≥14.4.The difference between two groups was statistically significant, P=0.028. SUVmax: maximum standard uptake value; OS: overall survival.

以基線SUVmax16.7為界限值，SUVmax<16.7患者19例，隨訪結束時，3例患者出現疾病進展。SUVmax≥16.7患者28例，其中14例患者出現疾病進展。SUVmax<16.7組患者的中位PFS為(34.1±2.9)個月，SUVmax≥16.7組的患者中位PFS為(21.6±2.5)個月，兩組相比差異具有統計學意義(P=0.025)，詳見圖5。

圖5 SUVmax=16.7分層對PFS的影響Fig.5 Effect of SUVmax=16.7 on PFSSUVmax = 16.7 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<16.7, while the real line represented the patients with SUVmax≥16.7. The difference between two groups was statistically significant, P=0.025. SUVmax: maximum standard uptake value; PFS: progression-free survival.

隨訪結束時，兩組中分別有2例、4例患者出現死亡，SUVmax<16.7組患者的中位OS為(38.3±1.6)個月，SUVmax≥16.7組的患者中位OS為(43.3±2.7)個月，兩組相比差異無統計學意義(P=0.584)。

3 討論

淋巴瘤尤其是DLBCL具有明顯的分子異質性，相同評估標準下制定的相同方案可能會出現不同的生存結局[5]。PET/CT檢查是評估淋巴瘤患者療效及預后的研究熱點，是目前淋巴瘤臨床評估分期、療效及預后的主要方法。PET/CT對常見類型的淋巴瘤，如DLBCL、FL診斷的靈敏度和特異度分別達80%和90%[6]。目前針對SUVmax的研究頗多，包括不同的淋巴瘤病理類型，如DLBCL、FL[7-8]、外周T細胞淋巴瘤[9]、套細胞淋巴瘤[10-11]等。研究[12-13]表明，較高的基線SUVmax數值反映了腫瘤細胞的增殖能力較強，生存預后相對較差。一項回顧性研究[14]顯示，18F-FDG SUVmax是評估復發/難治性DLBCL療效及預后的有力指標，97%的DLBCL病灶高度攝取18F-FDG，能夠較早地判斷淋巴瘤患者的個體化治療療效及預后。但是并非所有研究都證實了基線SUVmax的預后預測價值。Gallicchio等[15]的研究顯示，淋巴瘤細胞呈現較高的基線SUVmax數值，可能對化學藥物治療的敏感性更強，相反可能會有較長的中位PFS；而Adams等[16]的研究顯示基線SUVmax并沒有相關的預后預測作用。

PET/CT18FDG攝取程度與葡萄糖的代謝、腫瘤增殖、病理學類型及分化程度都存在相關性[17]。本研究顯示LDH濃度、1年內是否進展、病理類型與基線SUVmax有一定的相關性，而并未發現Ki-67、BCL-2、BCL-6、C-myc、CD5等免疫組織化學指標的表達與基線SUVmax值有相關性。有研究[18]證實，LDH、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)等化驗指標是淋巴瘤患者獨立預后指標，且治療后的18FDG SUVmax攝取值與LDH、ESR及C反應蛋白(C reactive protein,CRP)水平密切相關。由此可見，基線SUVmax對于淋巴瘤的療效評估及預后可能具有一定的研究價值。

基線檢查時較高的18F-FDG SUVmax攝取值提示預后不良，有文獻[19]顯示根據ROC曲線選取可以評估預后的SUVmax閾值不盡相同，18F-FDG SUVmax范圍為6.0～15.0。本研究中，對于1年內有無進展而言，SUVmax界值為14.4，而對于隨訪時間內有無進展而言，SUVmax界值為16.7，兩個臨界值的差值較小，可能與隨訪時間相對短、樣本量較少、只有3例患者SUVmax介于14.4與16.7之間等相關，但一定程度上反映了基線SUVmax對淋巴瘤患者實行個體化治療方案的制定具有一定的指導意義及判斷價值。

以SUVmax=14.4或SUVmax=16.7為界限值，中位PFS差異均有統計學意義，SUVmax低于14.4的患者中位PFS具有明顯的優勢。隨訪結束時，SUVmax<14.4組患者的中位OS優于SUVmax≥14.4組患者，雖然影響患者生存預后的混雜因素較多，但一定程度上也表明基線SUVmax水平對于患者生存的預測預后價值。2018年一項DLBCL患者的研究[20]中，18F-FDG最佳閾值為SUVmax=8.77，亞組分析，發現中位PFS、中位OS差異均具有統計學意義。本研究與此研究的差異在于入組患者標準不同，中位隨訪時間相對較短，且這兩個研究均為臨床回顧性研究，混雜因素較多，雖然最終得出的有統計學意義的SUVmax閾值有一定的差異，這兩個研究對于療效及生存預后的影響均得出了差異有統計學意義的結果。說明基線SUVmax水平對B細胞淋巴瘤患者的療效及預后有一定的預測價值。

本研究還具有一定的局限性：單中心回顧性研究，例數較少，混雜因素較多；SUVmax只體現了某個瘤結節最明顯的代謝活性，并不能代表全部腫瘤的代謝活性。另外SUVmax還受局部炎癥、血清葡萄糖濃度等因素影響。

總之，本研究結果表明，基線18F-FDG PET/CT檢查的SUVmax對于B細胞型非霍奇金淋巴瘤患者的療效及生存預后有密切關系，具有很大的臨床應用價值。