阿托伐他汀鈣片對非透析的糖尿病腎病患者血清VEGF、Lp-PLA2 的影響

魏金芬 王興昌 盧德金

糖尿病是臨床常見的慢性疾病,我國糖尿病患者呈快速上升趨勢,是一個重大共衛生問題。糖尿病腎病又稱糖尿病腎小球硬化癥,是常見的糖尿病微血管并發癥之一,是終末期腎臟疾病的第2 位原因［1］。臨床上對糖尿病腎病早期診斷的金標準是腎活檢,但該檢查是有創的,在臨床上的應用推廣難度較大。尿微量白蛋白的發生晚于腎小球基底膜結構的改變。有研究證實［2,3］,血清血管內皮生長因子(vascular epithelial growth factor,VEGF)及脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)的水平升高早于尿微量白蛋白的發生,且二者參與糖尿病腎病的發生與發展,檢測血清Lp-PLA2 及VEGF 的水平有助于早期診斷糖尿病腎病,如進行早期干預治療,降低血清Lp-PLA2、VEGF 水平將會延緩糖尿病腎病的發生及發展。本研究探討阿托伐他汀鈣片對非透析的糖尿病腎病患者血清VEGF、Lp-PLA2 水平的影響,進而探尋糖尿病腎病患者早期階段給予阿托伐他汀鈣片治療是否能獲益更大。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月～2021 年1 月期間到本院腎病內分泌科診治的131 例非透析的2 型糖尿病患者,其中男79 例,女52 例,年齡28～72 歲。131 例患者均符合中國2 型糖尿病指南相關的診斷標準。根據尿白蛋白排泄率分為單純糖尿病組(45 例,UAER<30 mg/24 h)、微量白蛋白尿組(44 例,UAER 30～300 mg/24 h) 及大量白蛋白尿組(42 例,UAER>300 mg/24 h)。

1.2 納入標準 ①符合中國2 型糖尿病指南相關的診斷標準,三組患者血糖、血壓控制穩定,無感染、劇烈運動等；②近1 周血壓達標、體重穩定；③所有患者對本次研究知情,自愿簽署知情同意書,經醫院倫理委員會批準通過。

1.3 排除標準 ①糖尿病腎病行血液透析、腹膜透析的患者；②排除合并原發性腎臟疾病者；③患者合并有嚴重心肺疾病、惡性腫瘤、感染者；④隨訪丟失、死亡患者；⑤對該研究持否定的患者。

1.4 方法 所有患者均進行常規降糖治療,對于合并高血壓的糖尿病患者采取降壓藥物輔助治療。每組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg/次,口服,1 次/d 治療。

1.5 觀察指標 三組患者均在治療前、持續治療2 周后采集清晨空腹狀態血液檢測Lp-PLA2、VEGF,并收集24 h 尿量,檢測UAER。血清VEGF 水平的測定使用北京健平金星生物科技有限公司自主研發、生產的VEGF 測定試劑盒,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定。血清Lp-PLA2 水平的測定使用廣州萬孚生物技術有限公司生產的免疫熒光檢測儀和與其配套的熒光測定試劑,采取熒光免疫層析法測定。留取24 h 尿液,采用日立007 大型全自動生化儀,并通過終點法檢測UAER,單位mg/24 h。［血清Lp-PLA2 及VEGF 下降率的計算：(治療前水平－治療2 周后水平)÷治療前水平×100%］。

1.6 統計學方法 采用SPSS26.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前及治療2 周后的UAER 比較 治療前,大量白蛋白尿組UAER(333.11±18.29)mg/24 h高于微量白蛋白尿組的(182.34±51.50)mg/24 h、單純糖尿病組的(23.02±3.16)mg/24 h,且微量白蛋白尿組UAER 高于單純糖尿病組,差異有統計學意義(P<0.05)；治療2 周后,單純糖尿病組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組患者UAER 分別為(16.18±3.54)、(144.50±44.70)、(323.11±20.22)mg/24 h,均低于治療前的(23.02±3.16)、(182.34±51.50)、(333.11±18.29)mg/24 h,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者治療前及治療2 周后的UAER 比較(,mg/24 h)

表1 三組患者治療前及治療2 周后的UAER 比較(,mg/24 h)

注：與微量白蛋白尿組、單純糖尿病組治療前比較,aP<0.05；與本組治療前比較,bP<0.05

2.2 三組患者治療前及治療2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 水平比較 治療前,單純糖尿病組血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組,且微量白蛋白尿組血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于大量白蛋白尿組,差異有統計學意義(P<0.05)；治療2 周后,三組患者的血清VEGF、Lp-PLA2 均較治療前下降,且單純糖尿病組下降幅度大于微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組,微量白蛋白尿組下降幅度大于大量白蛋白尿組,差異具有統計學意義 (P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前及治療2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 比較()

表2 三組患者治療前及治療2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 比較()

注：與微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組治療前比較,aP<0.05；與本組治療前比較,bP<0.05

3 討論

糖尿病腎病又稱糖尿病腎小球硬化癥,引起糖尿病腎病的重要因素包括腎血管內皮細胞的損傷、腎臟炎癥和氧化應激反應等。VEGF 是反映血管內皮細胞損傷的指標之一,血清VEGF 升高導致腎臟組織病理改變及腎功能惡化,所以在糖尿病腎病的發生發展過程中扮演著至關重要的作用［4］。主要的病理作用是引起血管功能障礙和內皮細胞的損害,血管內皮功能障礙促進腎小球細胞外基質堆積導致血管硬化,并使腎小球濾過率下降而導致腎損傷［5］。VEGF 亦能刺激單核巨噬細胞向斑塊遷移,從而促進動脈粥樣硬化的發展。Lp-PLA2 是一種磷脂酶類,是一種新型炎癥標志物,是動脈粥樣硬化事件的危險因素和預測因子。能夠作用于低密度脂蛋白,產生促炎因子,介導多種炎癥反應,從而促進動脈粥樣硬化的發展。有研究顯示［6,7］,Lp-PLA2 可促進VEGF 的表達,在動脈粥樣硬化患者血清中VEGF 和Lp-PLA2 表達均升高,且VEGF與Lp-PLA2的表達呈正相關。由此VEGF、Lp-PLA2 均參與調節血管內皮細胞損傷和機體炎癥反應。本研究結果顯示,在單純糖尿病組中,患者血清Lp-PLA2、VEGF 水平高于正常范圍,而UAER 水平在正常范圍,也就是血清Lp-PLA2、VEGF 在UAER 升高之前就開始升高,并且隨著糖尿病腎病病程的惡化,血清Lp-PLA2、VEGF 的水平逐漸升高。本研究結果顯示,治療前,單純糖尿病組血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組,且微量白蛋白尿組血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于大量白蛋白尿組,差異有統計學意義(P<0.05)。由此說明,通過檢測糖尿病患者血清Lp-PLA2、VEGF 水平,有助于早期發現糖尿病腎臟疾病。早發現,早診斷,進而早期干預治療降低血清Lp-PLA2、VEGF 的水平可延緩糖尿病腎病的發展。

有研究顯示［8］,他汀類降脂藥物可以抑制Lp-PLA2和動脈硬化的進展,并可顯著降低白蛋白尿和UAER。血清Lp-PLA2 下降的同時也會降低血清VEGF 的表達,從而減少內皮細胞的損傷、腎臟炎癥反應。比較三組患者口服阿托伐他汀鈣片后,結果顯示治療2 周后三組血清Lp-PLA2、VEGF、UAER 均較治療前下降,差異有統計學意義(P<0.05)。說明阿托伐他汀鈣片治療在糖尿病腎病中均有一定的療效。且治療2 周后,單純糖尿病組Lp-PLA2、VEGF 下降幅度大于微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組,微量白蛋白尿組下降幅度大于大量白蛋白尿組,差異具有統計學意義 (P<0.05)。由此得出,在早期糖尿病腎病患者中給予他汀類藥物治療有利于降低血清Lp-PLA2、VEGF 水平,延緩糖尿病腎病的發生和發展,阿托伐他汀鈣片在糖尿病腎病干預治療過程中,對早期糖尿病腎病患者療效更明顯。

綜上所述,阿托伐他汀鈣片在糖尿病腎病的整個病程中患者均可受益,但在早期糖尿病腎病患者獲益更大。另外,通過檢測血清Lp-PLA2、VEGF 水平變化有助于早期診斷糖尿病腎臟疾病。