γ-丁內酯的工業應用進展

梁 斌，李寶巖，金榮華，程探宇*

（1.邁奇化學股份有限公司，河南濮陽457000；2.上海師范大學化學與材料科學學院，上海200234）

0 引言

γ-丁內酯（GBL）是無色液體，有類似丙酮的氣味，具有較高的沸點，能溶解各種有機和無機化合物，常用于有機溶劑萃取劑和吸收劑［1-2］.良好的反應性能使GBL發生一系列開環和不開環的化學反應［3-4］，可作為環丙沙星、腦復康氛酪酸、維生素B、聚乙烯基α-吡咯烷酮（PVP）等的制作原料［5-8］；其中吡咯烷酮可用來生產尼龍單體增塑劑、地板蠟中乳膠的膠黏劑、化妝品的保濕劑和聚合物的有機溶劑等，其穩定的溶解性和電解性，使其可作為高電導率的特殊溶劑，用于鋰電池和電器的電解液［9］.五元環酯是構成GBL的基本骨架，是許多天然產物共有的結構核心.GBL及其衍生物［10-13］表現出驚人的生物活性，這對于開發治療藥劑非常重要，也為大規模的醫藥合成應用提供了可能.下面列舉一些具有代表性的天然產物，如圖1所示.

圖1 具有手性GBL的天然產物（Me代表甲基，R代表取代基團）

目前國內GBL的消費量逐年遞增，其中吡咯酮類產品的消費占比50%以上（包括N-甲基-α-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮（α-P）、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）和聚乙烯基吡咯烷酮），環丙胺占比20%以上，α-乙烯基-γ-丁內酯占比20%以上，其他產品不足4%.隨著我國經濟產業的發展，GBL的應用領域會變得更加廣泛，對GBL的需求量也會進一步增大.雖然GBL每年有非常大的需求，但是國內生產商每年的供應量卻遠遠不夠［14］，而且不論是技術還是設備與國際水平有很大的差距.目前國內的廠家存在生產路線長、設備多、投資大、控制起來比較困難的問題.從催化劑技術角度分析，存在催化劑活性較低、較多的貴金屬絡合物催化劑以及含有腐蝕設備的鹵素基團等缺點，同時，高壓下的乙炔氣易燃易爆，催化劑效率低，設備投資費用也較高［15］.

總之，GBL是一種高附加值的精細化工原料［16］，隨著生產技術的改進，GBL必將能帶動更明顯的經濟效應.本文作者主要綜述了GBL在工業原材料、醫藥中間體等方面的一些應用研究.

1 GBL的合成工藝

目前合成GBL的工藝主要有：糠醛法、順酐酯化加氫法、順酐加氫法、1，4-丁二醇脫氫法、烯丙醇法、列普（Reppe）法、丁二烯乙酰氧基化法等.已經成功在工業中應用的有：1，4-丁二醇脫氫法、順酐酯化加氫法以及順酐加氫法.

1.1 糠醛法

糠醛法生產GBL，最早是由美國Du Pont公司開發的.該方法先是將農產廢品，如燕麥殼、甜菜渣、玉米芯等用稀硫酸煮沸，使其中的多聚戊糖水解成戊糖，再經脫水生成糠醛，然后讓糠醛在水蒸氣中脫掉羰基得呋喃，呋喃再經過氧化合成GBL［17］.

1.2 順酐加氫法

近些年來，隨著氧化正丁烷合成順酐工藝的成功研發，大大降低了順酐生產的成本，使順酐加氫合成GBL具有很強的競爭性.順酐加氫法有順酐酯化加氫法、順酐液相加氫法、順酐氣相低壓加氫法以及順酐均相催化加氫法［18］.日本三菱化成公司于1971年首次建成千噸級生產線，此工藝路線分為順酐催化加氫和粗產品的精制兩步［19］.在200℃，6～10 MPa的條件下，溶劑GBL與順酐、氫氣通入含鎳等金屬催化劑的反應器中，進行單段加氫反應，將反應產物冷卻至40～45℃時，將其打入閃蒸塔.氣體與液體產物被分離后，部分氣體放空，而其余的氣體被加壓后返回反應器，以補償系統的壓力損失.最后將液體產物打入三塔精餾系統中.在恒沸塔中，GBL與四氫呋喃酮的共沸物分離；從塔頂出來的共沸物經蒸餾后得到副產品四氫呋喃，從塔底出來的粗品經精餾后得到GBL產品.

1.3 1,4-丁二醇脫氫法

1，4-丁二醇脫氫法脫氫生產GBL的方法，是二戰時期德國BASF公司研發的，并在1964年實現規模化生產［20］.1，4-丁二醇脫氫法有氣相和液相兩種工藝，但由于液相脫氫法具有催化劑難再生、壽命短等缺點，故氣相脫氫法更加受到工業生產的青睞.氣相脫氫法，是在常壓、230～290℃、銅系催化劑催化條件下，1，4-丁二醇與氫氣在反應器中進行脫氫反應，生成GBL等氣態混合產物，氣態物質冷卻后經進一步精餾可得到GBL成品.

2 GBL在工業上的應用

2.1 PVP的合成

PVP最成熟的合成方法是：GBL與液氨溶液在加壓、高溫下經脫氨、脫水、精餾得到合成的α-P，收率≥96%［21］；隨后α-P與乙炔加成得到NVP，以氫氧化鉀（KOH）作為催化劑，收率在66%，選擇性可達90%；最后NVP在水溶液中被氨的過氧化氫引發下聚合成PVP，反應方程式如圖2所示.

圖2 PVP的合成

2.2 聚丁內酰胺（尼龍-4）的合成

GBL在工業原材料合成中的另一個應用是尼龍-4的合成，工藝要求在壓力12.4 MPa、溫度270℃下，GBL與液氨反應生成α-P，之后在催化劑的作用下，發生開環聚合成尼龍-4，反應工藝如圖3所示.

圖3 尼龍-4的合成

2.3 N-甲基吡咯烷酮（NMP）的合成

以GBL和混合甲胺或者甲胺為原料的GBL法是目前最常用的合成NMP方法［22-23］.首先在常溫下GBL和甲胺氨解開環迅速反應生成中間產物4-羥基-N-甲基丁酰胺中間體，之后在一定的溫度和壓力下，中間產物4-羥基-N-甲基丁酰胺環化脫水生成NMP，反應過程如圖4所示.

圖4 NMP的合成

2.4 嵌段共聚物聚（γ-丁內酯）-b-聚（L-丙交酯）（PγBL-b-PLLA）的合成

PγBL-b-PLLA是一種可生物再生的脂肪族聚酯生物材料［24］.SHEN等［25］開發了一種在環三磷腈堿（CTPB）作為催化劑的情況下，通過GBL和L-丙交酯（L-LA）的開環聚合（ROP）在-50℃下聚合2.5 h，得到共聚物中間體聚γ-丁內酯（PγBL），然后在50℃下L-丙交酯/四氫呋喃（L-LA/THF）溶液中進行聚合，生長成具有2個聚L-丙交酯（PLLA）嵌段的共聚物PγBL-b-PLLA，如圖5所示.

圖5 嵌段共聚物PγBL-b-PLLA的合成

3 GBL在醫藥中間體中的應用

3.1 乙酰膽堿酶抑制劑類似物的合成

乙酰膽堿酯酶抑制劑作為治療阿爾茨海默病的潛在藥物，目前用于治療輕度至重度的阿爾茨海默病.VAN GREUNEN等［26］報道了該過程的1，2-二取代氮雜環丁烷醛，由GBL分4步制備，如圖6所示.即GBL在甲醇（MeOH）中經一鍋開環和溴化及催化三溴化磷酯化處理，得到79%產率的二溴酯；再與芐胺縮合得到氮雜環丁烷，產率為26%；隨后經過紅鋁（Red-Al）還原得到產率為97%的醇；最后Swem過程氧化得到產率為96%的所需乙酰膽堿酯酶抑制劑類似物.

圖6 乙酰膽堿酯酶抑制劑類似物的合成（BnNH2為氨化芐；Et3N為三乙胺；PhMe為甲苯；rt表示室溫；eq.表示當量）

3.2 腦復康的合成

腦復康學名吡咯烷酮乙酰胺，是一種神經系統藥物［27］.它的合成路線是以GBL為起始原料，通過合成的α-P在甲苯（PhMe）體系，經過與甲醇鈉成鹽，再與氯乙酸乙酯縮合，最終通過氨化獲得吡咯烷酮乙酰胺.其工藝流程如圖7所示.

圖7 腦復康的合成

3.3 組蛋白脫酰基酶抑制劑對環異羥肟酸（HDACi）的合成

組蛋白去乙酰化酶（HDAC），是生物體內的一類蛋白酶.HDAC抑制劑在體外和體內具有抗血管生成、抗侵襲和免疫調節活性，目前，許多人工合成的異羥肟酸（如HDACi）被開發用于抗癌治療.ILZE等［28］報道了一種以GBL為原料合成五元亞烷基環異羥肟酸的新反應序列.如圖8所示，該過程以GBL為起始單元，經過開環、偶聯得到酰氯衍生物，在強陰離子型催化劑IRA-400存在下環化為環異羥肟酸，再經過多步反應得到HDACi.

圖8 組蛋白脫酰基酶抑制劑HDACi的合成（SOCl2表示氯化亞砜；PPh3表示三苯基磷；OR表示醚基團；R1表示取代基）

3.4 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）中間體烷氧基吲哚乙酸的合成

GBL在醫藥中間體中應用的另一個例子是GIM等［29］報道的過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR的合成，PPAR能明顯降低空腹血糖、胰島素和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，值得在糖尿病和相關代謝障礙方面進一步研究.如圖9所示，它的合成路線是在溫和的反應條件下，用三乙醇胺（TEA）/MeOH裂解GBL并氧化成醛，然后再與對甲氧基苯肼在10%（質量分數）磷酸/甲苯的酸性條件下形成中間體5-羥基-3-吲哚乙酸甲酯，在經過多步合成和加聚即可得到PPAR.

圖9 激活受體PPAR中間體烷氧基吲哚乙酸的合成

4 GBL及其衍生物在其他方面的應用

GBL還可以用于高能溶劑，其對腈綸、聚乙烯醇縮丁醛（PVB）、氯丁橡膠有較大的溶解能力，是乙炔提濃、煉油脫蠟的選擇性溶劑［30］.作為環氧樹脂的稀釋劑和固化劑，在環氧樹脂中加入GBL制得的清漆、涂料或加工鑄件的光澤度和清潔度均較高，GBL的水溶劑作為脫漆劑，能溶解某些顏料和油漆［31］.在太陽能電池中，使用二甲基亞砜（DMSO）/GBL溶劑制備的鈣鈦礦薄膜，比使用二甲基甲酰胺（DMF）溶劑制備的鈣鈦礦薄膜具有更高的結晶度和致密性，使用二甲基亞砜（DMSO）/GBL溶劑的鈣鈦礦吸收劑，可將電池性能提高到8.87%的轉換功率［32］.

2015年底，HONG等［33］在實驗室使用生物質衍生化合物GBL為單體，在鑭（La）金屬催化劑和低溫條件下實現單體的開環聚合，得到了線形與環狀兩種聚合產物，最高轉化率高達90%.該方案雖然開辟了獨特的方法，合成了可持續（可再生和可回收）生物材料，但卻因為操作條件困難而難以在工業上大規模應用.

GBL衍生物用于農業方面，以GBL-二氯四氫噻吩惡烷來制備殺線蟲劑［34］，以GBL為原料，制造環丙烷羧酸及其衍生物［35］，作為殺蟲劑及其中間體；GBL與醇類反應合成4-烷氧基丁酸鹽及酯，可作除草劑.GBL的另外一些衍生物，例如硫撐二丁酸二月桂酸酯是合成樹脂的抗氧劑；羥基丁酸酯是樹脂的特殊增望劑；二丙基甲酮用作纖維素酯的溶劑；疏撐二丁酸（與硫化鈉（Na2S）反應合成的）作為聚酰胺原料；GBL和脂肪胺的反應產物添加到尼龍纖維中，使其具有優良的抗靜電性能.

5 展望

通過以上一些例子的介紹，了解了GBL在化學工業中的廣泛應用.雖然當下生產GBL的技術路線有多種，但目前我國GBL的生產能力還是很小，和歐美國家的差距較大，GBL的應用研究還有很長道路要走.未來可改進的方向為：1）改進生產GBL的技術路線，增加產能；2）開發出更多高效的催化劑，降低生產經濟成本；3）利用GBL原料來生產更多工業原料，合成更多有用的天然有機化合物和藥物等，創造更好的社會經濟效益，為人類的健康作出更多的貢獻.