吖內酯的動態動力學拆分反應研究進展

黃仁福，劉慶文，林靜容，程探宇

（上海師范大學化學與材料科學學院，上海200234）

1 動態動力學拆分（DKR）

在不對稱合成領域，DKR是一種將外消旋化合物轉化為對映異構體的理想方法之一，這一過程包括手性底物的外消旋化和外消旋底物的動力學拆分［1-2］.在大多數情況下，外消旋化都是sp3雜化碳通過非手性的sp2雜化碳中間體發生的，同時，此過程中必須滿足兩個條件：1）外消旋化的過程不能使DKR產物消旋化；2）該外消旋化的反應體系必須與拆分過程相兼容.另外，為了實現高效、高選擇性的DKR，還必須要滿足以下條件：1）對映體的相互轉化必須是快速的，如圖1所示，R構型的化合物A（（R）-A）和S構型的化合物A（（S）-A）高消旋化速率（krac）的平衡；2）底物中的一種對映異構體在生成高對映選擇性產物的過程中與手性催化劑的反應速率必須明顯高于另一種對映異構體，如：kR?kS，其中，kR表示R構型化合物的反應速率，kS表示S構型化合物的反應速率.底物A的一個對映異構體在與手性催化劑反應的同時，（R）-A和（S）-A之間的平衡移動遵循勒夏特里原理，通過手性催化劑，最終所有的外消旋底物都轉化為單一的對映異構體.因此，DKR的最大理論產率能夠達到100%.

圖1 DKR過程圖示（（R）-B：R構型的化合物B；（S）-B：S構型的化合物B）

2 吖內酯

近年來，小分子庫的多樣性導向合成在新藥研發領域變得越來越重要［3］.吖內酯（噁唑-5-酮）這類小分子化合物結構中包含許多活性位點，允許多種可能的修飾，這使得它成為許多化合物合成中的重要中間體.多取代的雜環骨架能夠相對容易地由吖內酯合成，并且具有立體選擇性.通過吖內酯中間體，也可以輕易地分離出天然和非天然氨基酸的對映異構體.

2.1 吖內酯的發展歷程

1883年，PL?CHL［4］在乙酸酐存在下，利用苯甲醛和馬尿酸進行縮合首次合成了吖內酯.然而，ERLENMEYER［5］在1900年首次確立了吖內酯的正確結構，并將其命名為吖內酯.吖內酯的化學性質一直以來都未被研究，直到20世紀40年代，那時人們將青霉素的結構誤認為是吖內酯結構.由于人們對青霉素有極大的研究興趣，所以很多研究小組都投入了大量的精力研究吖內酯的反應性.盡管最終發現青霉素的結構實際上是一個β-內酰胺環體系，而不是吖內酯環，但這些研究成果為后來研究吖內酯骨架開辟了道路.

2.2 吖內酯的一般反應性

自從ERLENMEYER［5］的吖內酯合成法被發現以來，陸續有文獻報道了多種吖內酯的合成方法.目前常用的方法是在較溫和的條件下，通過N-酰化氨基酸衍生物與縮合劑反應合成吖內酯，縮合劑一般使用活性的酸酐或碳二酰亞胺.

吖內酯環體系中存在著大量的活性位點，允許其發生各種轉化，如圖2所示.由于吖內酯骨架中4位碳（C-4）的質子酸性較強（p Ka≈9），導致其非常容易互變異構，使其能夠與一系列的親電試劑反應.或者利用路易斯酸與吖內酯作用，通過環加成反應合成新的雜環化合物.此外，吖內酯環還可以通過親核試劑進攻環體系中的羰基碳而打開，形成各種類型的保護氨基酸結構.本文作者將近年來對吖內酯的DKR研究進展進行綜述.

圖2 吖內酯結構

3 吖內酯的DKR

吖內酯結構存在多反應位點，即可發生親電反應，也可發生親核反應.吖內酯的DKR，主要發生在其親電位點上.通過DKR，利用吖內酯能夠制備多種含官能團光學純的氨基酸衍生物.

1998年，LIANG等［6］首次報道了利用非酶催化劑對吖內酯進行DKR.運用一種5%（摩爾分數）的平面手性4-二甲氨基吡啶（DMAP）衍生物對吖內酯進行醇解，導致吖內酯開環，得到高產率產物1，如圖3所示.盡管這種方法具有開創性，但只有甲醇、乙醇和異丙醇能夠完全反應，達到中等水平的對映體過量值（ee為44%～78%）.

圖3 通過DMAP衍生物催化的吖內酯DKR（Me：甲基；R，R1：表示不同取代基）

2005年，BERKESSEL等［7］報道了一種運用吖內酯的DKR醇解反應合成天然或非天然氨基酸的方法，如圖4所示.在5%（摩爾分數）的手性尿素雙功能催化劑存在下，烯丙醇與吖內酯反應，得到具有高對映選擇性的產物2.核磁共振（NMR）實驗表明，催化劑的活化機理是尿素基團與吖內酯羰基之間通過氫鍵作用，并且催化劑另一端的氨基基團與作為親核試劑的醇的相互作用，這對反應的立體選擇性起到了非常重要的作用.

圖4 有機催化劑催化吖內酯DKR

2012年，RODRIGUEZ-DOCAMPO［8］報道了一種吖內酯的硫解不對稱DKR反應.反應中使用的是一種10%（摩爾分數）的金雞納堿類催化劑，如圖5所示，在最優反應條件下，不同取代基的吖內酯都能夠得到高收率的開環產物，但反應的選擇性一般（ee為23%～73%）.

圖5 硫解吖內酯的不對稱DKR

2013年，PALACIO等［9］再次發現了一種金雞納堿類有機催化劑能夠對吖內酯進行硫解反應.這一工作有效彌補了之前的對映選擇性低下的問題，手性開環硫解產物能達到92%的ee值，如圖6所示.但這一反應的收率一般（24%～60%）.通過核磁共振氫譜（1H-NMR）實驗發現，催化劑和吖內酯在反應過程中會形成一個不反應的離子對中間體，進而導致低收率.

圖6 硫解吖內酯的不對稱DKR

2014年，CHAPLIN等［10］提出了一種利用吖內酯的DKR制備高對映選擇性羧酸衍生物5的方法，如圖7所示.這一方法對于丙型肝炎蛋白酶抑制劑的制備過程非常重要.在優化了生物催化反應的條件下，分別在脂肪酶PS或酶Novozym-435存在下，該反應能夠將相應的吖內酯轉化為順式異構體6或反式異構體7.

圖7 DKR吖內酯制備高對映選擇性羧酸衍生物（Et OH：乙醇；MTBE：甲基叔丁基醚）

2014年，METRANO等［11］報道了一種在甲醇存在下，利用多肽作為催化劑的吖內酯DKR反應，如圖8所示.多種不同取代的吖內酯環都能夠用來制備高對映體比率（e.r.為93∶7）的手性α-氨基酸8.產物的對映選擇性可能是由于在催化劑存在下，甲醇優先與S構型的吖內酯反應，并在綜合反應過程中電荷穩定，導致得到單一異構體產物.

圖8 多肽催化吖內酯DKR（PhMe：甲苯；MeOH：甲醇；Bz：苯甲酰基；Bn：芐基）

在吖內酯的DKR反應中，大多數的報道都僅限于一種特定的醇.2010年，YANG等［12］報道了一種利用苯并四咪唑作為催化劑的吖內酯DKR反應，如圖9所示，使用10%（摩爾分數）的催化劑就能促進反應發生，得到高收率的α-氨基酸二（1-萘基）甲酯9，尤其是吖內酯的C-4位是芳香基取代時，反應的收率更高.

圖9 苯并四咪唑催化吖內酯DKR（Np：萘環；CDCl3：氘代氯仿）

催化循環的機理研究表明，吖內酯的開環首先是催化劑進攻吖內酯中的羰基碳，在苯甲酰胺與羰基之間通過氫鍵形成過渡態.此外，由于催化劑的2位碳（C-2）苯基基團的空間排斥作用，可能導致只允許醇從一個方向進攻，導致得到單一異構體產物.對所有基團的進一步研究表明，苯甲酰胺的羰基與親核試劑結合的陰離子之間可能存在靜電作用，這種相互作用有利于對映體的快速反應［13］.

2011年，LU等［14］又報道了一種利用二取代的二酚磷酸衍生物作為催化劑的吖內酯DKR反應.他們使用不同的醇對吖內酯進行開環反應得到10，但只有1-萘甲醇表現出良好的對映選擇性結果（ee為92%）.并且，4-芳基吖內酯作為親電試劑時具有較高的產率與ee值，如圖10所示，而4-烷基取代的吖內酯衍生物作為親電試劑時，反應的ee值就會大大下降（29%～59%）.

圖10 二取代二酚磷酸衍生物DKR吖內酯開環

2013年，DONG等［15］報道了利用一種手性雙胍鹽類有機催化劑構筑三重立體中心的反應.吖內酯的催化不對稱氧化胺化與噁唑烷的動力學拆分，一起參與了噁唑烷-4-酮的不對稱合成，如圖11所示，得到多種具有潛在生物活性的手性噁唑烷-4-酮衍生物11，其對映體過量值高達92%.值得關注的是，反應的副產物噁唑烷12已成功地應用于吲哚和苯乙烯的不對稱氧胺化反應中.

圖11 噁唑烷-4-酮的不對稱合成（Ts：對甲苯磺?；?；THF：四氫呋喃；X：陰離子）

2015年，YU等［16］再次報道了利用這種手性雙胍鹽類有機催化劑參與肟和吖內酯的DKR反應，如圖12所示.合成出了高收率與高ee值的N-?；被犭旷パ苌?3.將這種活性肟酯進一步轉化為相應的二肽衍生物，產物的立體選擇性完全保留.

圖12 雙胍鹽類催化肟與吖內酯的DKR（R1，R2：表示不同取代基）

2015年，TALLON等［17］提出了一種基于芳基修飾的吖內酯不對稱DKR反應.此反應在10%（摩爾分數）的具有C2對稱軸的方胺催化劑催化下，吖內酯與苯甲醇反應，得到高立體選擇性的產物14，如圖13所示.該產物可以進一步脫羧酸保護，或者氨基保護得到相應的手性氨基酸衍生物.

圖13 四氯異丙羰基取代的吖內酯的DKR（BnOH：苯甲醇；DABCO：三乙烯二胺）

2016年，ZHANG等［18］首次報道了利用有機磷酸催化劑胺解吖內酯的DKR反應，如圖14所示.此反應補充了之前吖內酯的醇解與硫解.使用在空間上體積相對較大的2位取代苯胺作為親核試劑，讓其與手性催化劑形成相互作用的氫鍵，進而產生空間位阻，得到高立體選擇性的雙酰胺類化合物.

圖14 有機磷酸動態動力學胺解吖內酯（i-Pr：異丙基；3?MS：3埃分子篩）

2018年，MANDAI等［19］報道了利用一種新型手性DMAP催化劑對吖內酯進行DKR的反應，如圖15所示.此反應能夠得到多種氨基酸衍生物，并且只需3%（摩爾分數）的催化劑量.控制實驗表明，酰胺基團在聯萘基的3，3’位時，對于加快反應速率和提高反應的立體選擇性至關重要.

圖15 新型手性DMAP動態動力學拆分吖內酯（i-PrOH：異丙醇；i-Pr：異丙基；PhCOOH：苯甲酸；R：取代基）

2020年，XIE等［20］報道了使用一種新型的DMAP氮氧化物作為酰基轉移催化劑，DKR吖內酯，如圖16所示.反應以簡單的甲醇為親核試劑，得到了多種保護的氨基酸衍生物，收率達到88%～98%，ee值為87%～96%.其他醇類也是合適的親核試劑，在催化劑負載量為1%（摩爾分數）時，以克級進行的吖內酯DKR結果良好.

圖16 DMAP氮氧化物DKR吖內酯

4 總結與展望

本文作者綜述了吖內酯這類含氮雜環結構的內酯在不同親核試劑存在下的DKR反應.通過對吖內酯的DKR得到單一手性的氨基酸類化合物，已是目前常用的方法，但這一方法普適性仍然受催化劑或親核試劑的影響，因此，探索吖內酯結構的更高效、更便捷的反應方法，仍然是值得學者們研究的課題.