西妥昔單抗聯(lián)合化療治療對耐藥晚期結(jié)直腸癌患者近期療效及血清NF-κB、EGFR、HER-2水平的影響*

師鑫鵬 羅曉勇 李朝萍 翟秧秧 陳函 陳品佳#

（1河南省洛陽市腫瘤臨床診療研究中心 洛陽 471009；2鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院放療科 河南 洛陽 471009）

結(jié)直腸癌在臨床較為常見，手術(shù)是最有效的治療方法，但由于患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)間，使得患者5年生存率較低，預(yù)后較差[1]。晚期結(jié)直腸癌患者多以化療為主要治療方案，能夠在一定程度上改善病情，延長生存時(shí)間，但單純化療易產(chǎn)生耐藥性，影響化療效果[2~3]。近些年，生物靶向藥物逐漸用于晚期結(jié)直腸癌的治療，西妥昔單抗為代表藥物，通過結(jié)合表皮生長因子受體（EGFR）的配體結(jié)合區(qū)，對EGFR及下游信號激活進(jìn)行干擾，阻止細(xì)胞分化，避免形成新的血管，從而殺滅腫瘤細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移有較好的抑制作用，已獲得較好的治療效果[4]。鑒于此，本研究進(jìn)一步探討西妥昔單抗聯(lián)合化療治療對耐藥晚期結(jié)直腸癌患者近期療效及血清核因子-κB（NF-κB）、EGFR、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月~2020年12月我院收治的耐藥晚期結(jié)直腸癌患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各40例。觀察組男26例，女14例；年齡35~78歲，平均年齡（51.97±6.82）歲；直腸癌12例，結(jié)腸癌28例；臨床分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期23例。對照組男27例，女13例；年齡36~79歲，平均年齡（52.56±6.78）歲；直腸癌11例，結(jié)腸癌29例；臨床分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：入選者均經(jīng)病理檢查確診；無法進(jìn)行手術(shù)治療；對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；合并重要臟器功能不全；合并其他惡性腫瘤；出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法 對照組采用FOLFIRI方案治療。180 mg/m2鹽酸伊立替康注射液（國藥準(zhǔn)字H20143126），靜脈滴注，在30~90 min內(nèi)滴完，第1天；200 mg/m2注射用亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字H20060197），2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，第1~2天；400 mg/m2氟尿嘧啶注射液（國藥準(zhǔn)字H14022106），第1天靜脈推注，后予以2 400 mg/m2持續(xù)泵入48 h。14 d為一個(gè)治療周期。基于此，觀察組加用400 mg/m2西妥昔單抗注射液（注冊證號S20171039）治療，2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，之后每周維持劑量為250 mg/m2，1 h左右滴注完畢，14 d為一個(gè)治療周期。兩組均治療3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組近期療效及血清NF-κB、EGFR、HER-2水平。（1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后，病灶消失且維持1個(gè)月以上為完全緩解；經(jīng)治療病灶縮小超過50%，維持1個(gè)月為部分緩解；病灶縮小≤50%，未出現(xiàn)新病灶，維持時(shí)間超過1個(gè)月為穩(wěn)定；發(fā)現(xiàn)新的病灶或原病灶未見縮小為無效。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。（2）分別于治療前、治療3個(gè)周期后取患者3 ml空腹靜脈血，1 500 r/min速度離心10 min，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NF-κB、EGFR、HER-2水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比 兩組治療前血清學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清學(xué)指標(biāo)均降低，且觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比（±s）

表1 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比（±s）

HER-2（mg/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n NF-κB（μg/L）治療前 治療后EGFR（mg/L）治療前 治療后40 40 tP 21.73±3.49 21.39±3.26 0.450 0.654 16.28±2.73 9.42±2.31 12.132 0.000 18.92±2.67 18.63±2.75 0.479 0.634 6.49±1.26 4.26±1.18 8.170 0.000 15.48±2.23 15.22±2.47 0.494 0.623 8.76±1.51 4.42±1.15 14.461 0.000

2.2 兩組近期療效對比 觀察組治療總有效率（72.50%）高于對照組（42.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組近期療效對比[例（%）]

3 討論

隨著人們飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)生率逐年增加，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢，對患者健康及生命安全造成較大威脅[5]。對于錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會的晚期結(jié)直腸癌患者來說，化療是其重要選擇，通過應(yīng)用化療藥物控制腫瘤進(jìn)展，以提高患者生存率，使患者預(yù)后得到改善[6]。FOLFIRI為常用的化療方案，臨床應(yīng)用效果確切，能夠抑制腫瘤生長，防止患者病情進(jìn)一步發(fā)展，但對于耐藥晚期結(jié)直腸癌患者，單純化療效果有限，無法達(dá)到臨床預(yù)期[7]。

結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有多種血清學(xué)指標(biāo)參與，如NF-κB、EGFR、HER-2。NF-κB屬于蛋白質(zhì)復(fù)合物，參與細(xì)胞對刺激的反應(yīng)，其水平異常升高，與炎癥、癌癥、自身免疫疾病等多種因素相關(guān)，能夠反映結(jié)直腸癌患者病情。EGFR在多種重要細(xì)胞信號通路的激活中均有參與，結(jié)直腸癌發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移中EGFR起到重要作用。HER-2功能與EGFR類似，主要參與細(xì)胞生化分化的調(diào)節(jié)，兩項(xiàng)指標(biāo)對腫瘤生長均有較好的反映作用，能夠評估患者預(yù)后[8]。隨著臨床對結(jié)直腸癌的深入研究，發(fā)現(xiàn)抑制EGFR信號通路的靶向藥物治療效果突出，或許可作為晚期結(jié)直腸癌患者治療的新選擇[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，血清NF-κB、EGFR、HER-2水平均低于對照組，表明耐藥晚期結(jié)直腸癌患者采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療能夠提高近期療效，降低血清學(xué)指標(biāo)，改善患者預(yù)后。分析其原因?yàn)椋魍孜魡慰鼓軌蛱禺愋宰钄郋GFR信號通路，對其受體活化及與之相關(guān)的信號傳導(dǎo)均有抑制作用，減少促血管生成因子釋放，抑制腫瘤生長，控制患者病情。西妥昔單抗屬于分子靶向藥物，是臨床抗腫瘤治療的重要突破與主要方向，對腫瘤細(xì)胞雖不能完全殺滅，但相比于傳統(tǒng)的化療藥物，具有毒性低、靶向性好等優(yōu)勢，能夠提高近期治療效果，延長患者生存時(shí)間[10]。

綜上所述，與單純化療相比，耐藥晚期結(jié)直腸癌患者加用西妥昔單抗治療效果更佳，利于提高近期治療有效率，降低血清學(xué)指標(biāo)，值得臨床推廣應(yīng)用。