《中華醫典》關于腦卒中伴譫妄診療思路及組方規律的數據挖掘研究*

蔣 萍 賈秋陽 史心怡 高 穎

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

根據發表在《STROKE》雜志的一篇報告［1］，在腦卒中急性發作后譫妄的發生率為25%，實際上可能更高。譫妄的主要特征是意識覺醒程度、注意力及內容的突然變化，與患者近期和遠期不良預后均密切相關［2］?；杳酝ǔＪ侵副茸d妄更嚴重的意識覺醒程度的急性下降，低活動性譫妄如不及時治療極易進展為昏迷。通過檢索CNKI、Pubmed等國內外數據庫，關于急性腦卒中后譫妄的患者預防和治療的研究報道極少，且文獻質量差，相關指南也僅限于專家共識。臨床中，治療方法通常參考其他疾病伴發譫妄的方案，但現階段，無論何種病因導致的譫妄的治療方法均缺乏高等級的循證醫學證據［3］。因此，有必要積極促進治療腦卒中伴譫妄的相關研究。

中醫學認為伴有神昏的腦卒中患者為中臟腑，病情更加危重，治療難度大。2018年，在一項病例回顧性研究中［4］也論證了中臟腑患者的各項神經功能缺損程度更高，預后更差。目前中醫臨床醫師大多應用醒腦靜注射液、安宮牛黃丸、蘇合香丸等藥物搶救腦卒中急性期昏迷患者，但是未重視此類藥物在譫妄中的應用，這也與國內不重視譫妄診斷識別有關。因此，本研究通過數據挖掘的方法，探究古籍中蘊含的治療腦卒中伴譫妄的智慧，為現代中醫藥研究提供思考。

由中國中醫藥學會監制推出的《中華醫典（第5版）》［5］是一部大型電子叢書，收錄了新中國成立前的中醫著作。腦卒中對應于古籍中的“中風”，但是中風還包括癲癇、癲狂、頭風、頭痛、頭暈等疾病［6］。此前關于中風伴神昏的數據挖掘研究［7］，在排除標準中未將中風對應的其他疾病排除，因此數據挖掘的結果顯示防風、麻黃、肉桂的用藥頻率極高，嚴重影響了關聯分析、因子分析及聚類分析的結果，從而得出的結論有失偏頗。本研究通過雙人背對背閱讀全文，結合原文論述及癥狀描述，正確提取出了對應于腦卒中的古籍里“中風”相關條文及醫案，得出了不同的研究結果及結論。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在《中華醫典（第5版）》中設置檢索范圍為“正文”，第1類檢索詞為“昏”或“譫妄”或“恍惚”或“迷蒙”或“譫語”或“狂”，第2類檢索詞為“中風”或“卒中”或“煎厥”或“風痱”或“偏身不遂”或“手足不利”或“仆擊”或“偏枯”。用AND關系詞將第1類檢索詞和第二類檢索詞連接。譫妄對應于第1類檢索詞，腦卒中對應于第2類檢索詞，因此檢索結果中的方劑主治為腦卒中伴譫妄。

1.2 納排標準 納入標準：方劑主治包含上述兩類檢索詞的交集；方劑使用方法為口服；方藥完整。排除標準：異名同藥方劑；主治描述為中風，但實際對應于外感病、癲癇、癔病、中暑的方劑。

1.3 數據錄入與清洗 根據納排標準，兩名研究員背對背錄入數據，使用的軟件為Excel 2016，錄入屬性分別為方劑名、出處、主治、藥物，保證原始數據收集全面、準確。數據清洗的目的主要是把藥物名稱標準化，參考文獻為《中藥學（第9版）》［8］《中藥大辭典（2006年版）》［9］。如“丹砂”“辰砂”統一為“朱砂”，“馬牙硝”“甜硝”統一為“芒硝”，“龍腦”“白龍腦”統一為“冰片”。最終納入處方101首，藥物種類199味，文獻62篇。

1.4 數據管理與統計分析 通過對方劑所含藥物進行布爾變量賦值，在SPSS25.0中建立“腦卒中伴譫妄數據庫”，運用描述統計、因子分析、聚類分析的方法對數據進行挖掘。運用Python計算機語言進行基于Apriori算法的關聯規則分析，挖掘古代治療該病的藥物配伍規律。

2 結 果

2.1 藥物頻數分析 見表1。本研究的數據庫共收錄處方101首，頻次≥10次的藥物有36味，在這其中頻率≥3%的藥物14味，依次為麝香（44次）、防風（40次）、朱砂（38次）、甘草（38次）、附子（33次）、人參（33次）、川芎（30次）、天麻（29次）、牛黃（29次）、冰片（26次）、肉桂（26次）、麻黃（26次）、全蝎（25次）、獨活（25次）。

表1 腦卒中伴意識水平變化常用藥物頻數表（頻次≥10）

2.2 藥物關聯規則分析 見表2。運用計算機語言Python進行基于Apriori算法的關聯規則分析，設置支持度>10%，置信度>85%，得到強關聯配對集合54個。在置信度>85%的集合當中，支持度前5位的二項集（藥對）依次為牛黃-麝香、冰片-麝香、雄黃-朱砂、茯苓-人參、黃芩-甘草；支持度前5位的三項集（藥組）依次為人參-防風-甘草、朱砂-牛黃-麝香、冰片-牛黃-麝香、冰片-朱砂-麝香、人參-麻黃-防風。

表2 腦卒中伴意識水平變化方劑藥物配伍的關聯規則分析

2.3 高頻藥物因子分析 對頻次≥18次的高頻藥物開展因子分析，經檢驗：Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）=0.726>0.5，P=0.000<0.01，適合進行主成分降維分析，見表3。根據圖1可知提取6個公因子是較為合理的，公因子分布見表4，公因子載荷分布見圖2。結合王永炎院士對中風病因的認識［10］，借鑒以藥測證的思路，腦卒中伴譫妄的病因主要包含氣虛、外風、內火、熱痰、內風、風痰、血虛、陽虛。

圖1 高頻藥物因子分析碎石圖

圖2 高頻藥物因子分析載荷圖

表3 KMO和Bartlett檢驗表

表4 高頻藥物因子分布表

2.4 高頻藥物聚類分析 對頻次≥18次的高頻藥物進行系統聚類分析，方法選擇Ward聯接，得出高頻藥物聚類分析樹狀圖，見圖3。由樹狀圖可知，將藥物分為3類時，各個變量的分散性較好，且關系緊密，符合臨床實際情況。C1方為麝香、朱砂、牛黃、冰片、犀角，C2方為附子、獨活、川芎、麻黃、肉桂、防風、人參、甘草，C3方為全蝎、僵蠶、天麻、川烏、天南星、當歸、羌活。因此，辛涼開竅，化痰息風；祛風解表，回陽固脫；祛風通絡，化痰開竅為腦卒中伴譫妄的常用治法，3組聚類方為古人在治療腦卒中伴譫妄時常用的藥物群。

圖3 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

譫妄常見的誘發因素有藥物（尤其是鎮靜催眠劑和抗膽堿能藥物）、手術、麻醉、極度疼痛、貧血、感染、急性疾病和慢性疾病的急性加重［11］。如果患者還存在如高齡、男性、視力障礙、聽力障礙、抑郁狀態、輕度認知障礙、酗酒等易感因素，那么只需要一個誘發因素就會導致譫妄發生［12］。因此，發生腦卒中的老年人極易伴發譫妄。目前，即使是國內神經科臨床醫師對譫妄的重視程度也較低，不能夠及時識別和診斷譫妄。但是隨著Inouye教授在國際高水平期刊發表譫妄相關的原始臨床研究報告，國內對譫妄的認識預期會逐步提高。目前僅Inouye教授的非藥物療法（mHELP）［13］具有高質量的循證醫學證據支持，氟哌啶醇、右美托咪定、奧氮平等精神類藥物［14］的有效性存在較大的爭議。因此，在現階段通過古籍數據挖掘，對于給出預防治療腦卒中伴譫妄的中醫藥方案具有重要意義。

3.1 腦卒中伴譫妄的病因病機 譫妄，又稱為急性腦綜合征，主要表現為突然出現的意識障礙、行為無章、注意力無法集中等癥狀，是由多種原因導致的臨床綜合征［2］，從中醫學角度講是“神”之變?！吧瘛笔巧駪B、知覺、運動等人體生命活動的主宰?！吧瘛本哂形镔|基礎，由先天之精生成，需要后天水谷之精微充養，才能保持“神”的主宰功能正常運作。人之神在心與腦，腦為元神之府，心為藏神之臟，心之神明依賴于腦而虛靈不昧，開智識而省人事，具眾理而應萬機。如果發生腦卒中，導致神經信號傳導異常，那么心主神明的功能就會出現紊亂，輕者表現為譫妄，嚴重的則直接不省人事陷入昏迷。王永炎院士［15］提出腦卒中的主要的病因有風、火、痰、氣、血、瘀，其中以內風、痰濁、瘀血致病為多；病機的主要環節是風痰、血瘀、火邪竄擾經脈和心竅。腦卒中分為中經絡和中臟腑，臨床醫師多關注昏迷的中臟腑患者，對發生譫妄的中臟腑患者重視程度不夠。

誘發譫妄的因素很多，比如邪毒內侵、傷津耗液、肝陽暴亢、痰濕內阻、濁陰上犯、素體羸弱、病邪猖獗、重病或久病不愈等。因此不僅腦卒中可誘發譫妄，在《傷寒論》中可見于陽明腑病、二陽并病、三陽合病中，用承氣湯、白虎湯治療，病機主要是陽明熱盛，腑氣不通；在溫病學中，譫妄可見于營血分證候，病機為熱陷心包，津虧熱盛。腦卒中伴譫妄的病因及病機與前兩者有相似之處，又具有自身特色。結合因子分析的結果，腦卒中伴譫妄的病因病機病性：1）內火、內風、熱痰、風痰侵犯心包、腦竅，導致神明出入之通路受阻，突然出現神明功能紊亂，病性屬實；2）氣虛、陽虛、血虛基礎上，內外邪氣加劇耗竭，導致氣血陽虛無力助神明出入，突然出現神明功能紊亂，病性屬虛。在臨床中實證的譫妄如果不及時干預，邪氣內阻過久，導致氣血陽氣耗散，可發展為虛證的譫妄，也可表現為虛實夾雜的譫妄。甚至嚴重的則直接發展為清竅閉塞（閉證）或神明失守（脫證）而陷入昏迷。

3.2 腦卒中伴譫妄的組方規律 結合病因病機分析，腦卒中伴譫妄的治療原則應根據病性有所區別。1）實證宜達邪開竅，常用清熱、豁痰、通腑、息風等治法，以祛除病邪為主，從而使得神明出入的道路通暢；2）虛證則宜扶助正氣，如益氣、溫陽、養血、祛風等治法，以恢復正氣，從而使得神明出入的物質基礎得到保障。如病性為虛實夾雜，則結合辨證論治，隨證立法。

《增訂通俗傷寒論·清》記載“犀角、羚羊角、玳瑁，雖皆為異類通靈之品，而實有清腦退炎之功，麝香尤足興奮神經，而為壯腦提神之要藥”。麝香味辛，溫，無毒；《得配本草·清》記載“通關竅，開經絡，透肌骨，安心神，除驚癇客忤，祛風止痛”；《本草分經·清》“開經絡通諸竅，內透骨髓外徹皮毛，搜風，治諸風、諸氣、諸血、果積、酒積，辟邪解毒殺蟲”。結合藥物頻次分析，推測麝香在腦卒中伴譫妄的治療中具有重要意義?，F代藥理研究證明，麝香可以快速透過血腦屏障，也可以調節血腦屏障對藥物的透過性［16］。麝香小劑量可以興奮中樞神經系統，大劑量表現為抑制作用，具有雙向調節作用［17-18］。因此麝香在高活動性、低活動性及混合型的譫妄中均具有潛在應用價值。

現階段，腦卒中急性期昏迷的患者常用醒腦靜注射液救治，該藥的主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金?！侗静莘纸洝で濉份d“冰片：辛香善走，體溫用涼，先入肺傳于心脾，而透骨通竅散郁火，辟邪消風化濕”。結合關聯分析，冰片-麝香為治療腦卒中伴譫妄的常用藥對，因此可以推測醒腦靜注射液不僅可以應用于中風昏迷的患者，還可以在說明書中的適應證內增加中風譫妄。但是醒腦靜注射液是否可以預防或治療腦卒中伴譫妄還需要設計臨床試驗加以論證。《軒岐救正論·明》載“牛黃麝香冰片檀香安息皂角：此數藥唯治初癥風痰停膈?；杳圆恍?。及惡氣暴染者宜之。若藏氣虛者用之。頓泄真陽陽散便死矣凡治病察新久虛實極是緊要”。因此，虛證的腦卒中伴譫妄，應慎用麝香、冰片、牛黃、犀角等，可考慮用人參-防風-甘草、人參-麻黃-防風等扶正祛風的藥對。

3.3 研究的局限性 研究主要利用頻次分析、關聯分析、因子分析及聚類分析總結中醫治療腦卒中伴譫妄的組方規律及治療思路，所得結論是基于《中華醫典》收錄的中醫古籍，文獻年代久遠，可能與現代認知具有一定差異，因此研究存在一定的局限性。但是本研究通過結合數據挖掘的方法初步探討腦卒中伴譫妄的診療思路及組方規律，可以為給出預防治療腦卒中伴譫妄的中醫藥方案提供一定參考。