加味清膽湯口服聯(lián)合中藥灌腸治療輕中度急性非膽源性胰腺炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）的臨床研究*

陳方圓 張智偉 蔡銳娜 趙 哲 管俊芳 易紀(jì)杰 胡仕祥

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450053）

急性胰腺炎（AP）在急腹癥發(fā)病率中排第3～5位，是一種胰酶因各種因素被激活后導(dǎo)致胰腺組織自身消化引起的炎癥反應(yīng)。AP具有高病死率（5%～10%）、高致殘率、治療難度大的特點(diǎn)。臨床中輕中度AP占AP總量的90%以上，積極就診治療則預(yù)后較好，若發(fā)展為重癥AP，并發(fā)癥的出現(xiàn)及治療難度增加導(dǎo)致病死率高達(dá)20%～30%。其中病因?yàn)槟懺葱缘腁P，建議早期經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）或手術(shù)干預(yù)，且積極使用抗生素治療。而其他輕中度的非膽源性AP患者無手術(shù)和抗生素指征，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)多采用內(nèi)科保守治療［1］，給予液體復(fù)蘇、抑制胃酸、胰液分泌，止痛處理，但治療效果不佳［2］。課題組結(jié)合對輕中度AP相關(guān)文獻(xiàn)的收集整理基礎(chǔ)、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及前人工作基礎(chǔ)，認(rèn)為加味清膽湯口服加中藥灌腸對輕中度非膽源性AP濕熱蘊(yùn)結(jié)證具有較好的治療作用，能夠發(fā)揮中醫(yī)藥治療急癥的優(yōu)勢，但目前還沒有相關(guān)研究。本研究旨在系統(tǒng)觀察加味清膽湯口服加中藥灌腸治療輕中度非膽源性AP的療效，及對血清炎癥因子的影響，探討其可能的作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷依照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》［3］中AP濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；西醫(yī)診斷依照2019年《中國急性胰腺炎診治指南》［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述輕癥AP（MAP）、中度重癥（MSAP）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病因分型不符合膽源性AP；中醫(yī)辨證分型屬濕熱蘊(yùn)結(jié)證；年齡18～70歲；AP為早期，發(fā)病未超過2周；能接受中藥口服加中藥灌腸治療；簽署知情同意書并配合治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度AP患者；膽源性AP患者；患有精神性疾病等不能配合治療者；合并嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、惡病質(zhì)、心腦血管嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、肝腎功能衰竭者；妊娠期患者；對中藥成分過敏者；不能接受灌腸者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2021年2月期間于河南省中醫(yī)院收治的輕中度非膽源AP患者70例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組與對照組各35例。治療組男性16例，女性19例；平均年齡（41.63±12.04）歲。對照組男性16例，女性19例；平均年齡（41.2±11.25）歲。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 參照《中國急性胰腺炎診治指南》［4］，對照組給予禁食（不禁藥）、抑酸、抑酶、預(yù)防感染、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液擴(kuò)容、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用加味清膽湯口服加中藥灌腸。中藥由河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）中藥房統(tǒng)一購置，采用YFY13/3A型號的煎藥機(jī)煎藥，每次加水2000 mL，密閉煎煮30 min，煎取兩次并將藥汁混合，分裝2袋，每袋200 mL。加味清膽湯：柴胡15 g，黃芩12 g，黃連15 g，梔子15 g，郁金15 g，枳殼12 g，金銀花20 g，茵陳蒿20 g，金錢草20 g，白芍15 g，木香10 g，延胡索10 g，生大黃15 g，芒硝10 g（沖服）。口服，每日1劑，早晚各1次，每次200 mL。灌腸方：生大黃20 g，麩炒枳實(shí)20 g，姜厚樸20 g，炒萊菔子15 g，木香15 g，丹參20 g，赤芍15 g，炒桃仁15 g，牡丹皮15 g，甘草10 g，苦參30 g，黃芩30 g，黃柏30 g，紫花地丁20 g，蒲公英20 g，大青葉20 g，槐米10 g，地榆20 g。保留灌腸，每日半劑，每次200 mL，速度約60滴/min。兩組治療時(shí)間均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）實(shí)驗(yàn)室檢查。觀察兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉酶（AMS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。2）中醫(yī)證候評分［5］。中醫(yī)證候濕熱蘊(yùn)結(jié)證主癥：脘腹脹痛；大便黏滯不通。次癥：胸悶不舒；發(fā)熱；煩渴引飲；小便短黃；身目發(fā)黃。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩或薄黃；脈弦數(shù)。證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：將癥狀按輕重程度分別計(jì)分，主癥：0、2、4、6分。次癥：0、1、2、3分。舌脈：0、2分。3）臨床癥狀。觀察并記錄兩組治療后腹痛消失時(shí)間，肛門排氣時(shí)間。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中醫(yī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：臨床癥狀、陽性體征消失或基本消失，證候評分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕，但未恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，證候評分減少≥70%，<95%。有效：臨床癥狀、陽性體征有減輕，但程度不足顯效者，證候評分減少≥30%，<70%。無效：臨床癥狀、陽性體征無改變或加重，證候評分減少低于30%。有效率=（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表1。治療后，兩組WBC、AMS、CRP、血清TNF-α和IL-8水平均較前下降（P<0.05），且治療組較對照組下降更為顯著（P<0.05）。

表1 兩組治療前后WBC、CRP、AMS、TNF-α、IL-8水平比較（±s）

表1 兩組治療前后WBC、CRP、AMS、TNF-α、IL-8水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后WBC（109/L）11.85±2.21 6.00±1.05*△11.40±1.95 6.63±1.28*CRP（mg/L）100.54±31.67 7.32±4.73*△98.48±30.09 9.71±4.53*AMS（U/L）241.2±78.79 77.14±17.93*△232.37±80.06 94.46±37.15*TNF-α（pg/mL）30.05±9.9 18.02±7.6*△29.39±9.59 19.87±9.18*IL-8（pg/mL）32.88±6.71 14.41±7.2*△31.54±7.25 18.67±6.6*

2.2 兩組腹痛消失時(shí)間、肛門排氣時(shí)間比較 見表2。治療組患者腹痛消失時(shí)間、肛門排氣時(shí)間均短于對照組（P<0.05）。

表2 兩組腹痛消失時(shí)間和肛門排氣時(shí)間比較（h，±s）

表2 兩組腹痛消失時(shí)間和肛門排氣時(shí)間比較（h，±s）

注：與對照組比較，△P<0.05。下同。

組別治療組對照組n 35 35腹痛消失時(shí)間41.4±12.3△49.6±14.3肛門排氣時(shí)間42.2±13.7△65.8±14.8

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。治療7 d后，兩組證候積分均較治療前降低（P<0.05），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

組別治療組對照組n 35 35治療前23.23±3.31 22.97±3.16治療后6.11±5.23*△8.76±5.77*

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。治療組臨床總有效率高于對照組（P<0.05）。

表4 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

AP是一種胰腺組織的炎癥反應(yīng)，按病因區(qū)分，包含了膽源性AP、酒精性AP、高甘油三酯血癥性AP和其他病因?qū)е碌腁P（ERCP、奧狄氏括約肌功能障礙、胰腺腫瘤、藥物和中毒、胰腺外傷、高鈣血癥等）［4］。AP的發(fā)病機(jī)制，在研究較多的觀點(diǎn)（胰腺自身消化學(xué)說、炎性因子學(xué)說、腸道細(xì)菌易位學(xué)說、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、胰腺微循環(huán)障礙及其他因素等）中，胰腺自身消化學(xué)是目前較為公認(rèn)的［6］。胰蛋白酶原被激活成胰蛋白酶，誘發(fā)一系列酶反應(yīng)引起胰腺的出血、壞死。酶原激活的常見原因有：1）十二指腸壺腹部阻塞引起的膽汁反流；2）括約肌痙攣及十二指腸乳頭水腫等使十二指腸液進(jìn)入胰內(nèi)；3）胰液分泌亢進(jìn)使胰管內(nèi)壓增高，導(dǎo)致胰腺小導(dǎo)管及腺泡破裂，放出內(nèi)生性活素。非膽源性MAP急性期治療以緩解癥狀、阻止病情加重（早期識(shí)別MSAP、SAP）為重點(diǎn)，盡早恢復(fù)飲食，不需要應(yīng)用抗生素。治療方案以禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抑酶（分泌、活性）、鎮(zhèn)痛，以藥物治療為主。MSAP治療以有效控制炎癥反應(yīng)、防治并發(fā)癥為重點(diǎn)，密切關(guān)注MSAP向SAP演變跡象。治療方案在MAP基礎(chǔ)上增加維持水和電解質(zhì)平衡、針對SIRS的治療、腸內(nèi)營養(yǎng)。MDT共識(shí)中提出中醫(yī)藥的使用可有效緩解胰腺炎癥［7］。

在中醫(yī)學(xué)角度，AP根據(jù)臨床表現(xiàn)屬于“腹痛”“胰癉”“結(jié)胸”“心痛”“胃脘痛”“脾心痛”“脅痛”等范疇，其基本病機(jī)為“腑氣不通”［8］。膽石、蟲積、素體肥胖、飲食不節(jié)（主要包括暴飲暴食、飲酒、嗜食肥甘厚膩）、情志失調(diào)、素體虧虛（先天性胰腺疾病）、外感六淫之邪（如感染）及創(chuàng)傷（包括跌打損傷及手術(shù)所致）等［3］因素均可致氣機(jī)不暢，脾胃運(yùn)化失司，食積內(nèi)停或肝胃郁熱，久則熱邪生變，熱毒熾盛，瘀熱互結(jié)而內(nèi)停，上攻于肺、陷于心包、傷于血絡(luò)。研究表明，濕熱蘊(yùn)結(jié)證、腑實(shí)熱結(jié)證和肝郁氣滯證為AP最主要的3個(gè)中醫(yī)證型，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證最為常見［9］。濕熱蘊(yùn)結(jié)證以濕、熱為主，瘀、毒未成或尚輕，未傷及臟腑本原，此時(shí)辨證施治療效顯著，久則病深難治。發(fā)病早期的輕中度AP更適合應(yīng)用中醫(yī)藥手段全程治療，且濕熱蘊(yùn)結(jié)證占比更多。膽源性AP常需手術(shù)治療，故選取輕中度非膽源性AP患者作為研究對象。在臨床研究中，消化系統(tǒng)疾病常可采用中藥口服聯(lián)合保留灌腸的治療方法且療效較好［10-13］，故本研究選用中藥口服聯(lián)合保留灌腸的治療方式。在既往研究中，已經(jīng)觀察到方法A/B對療效呈疊加作用，為此設(shè)計(jì)新的臨床觀察。

肝膽疏泄失常、脾胃小腸之虛邪、食積、郁熱而致胰管腑氣不通等，皆可致濕熱蘊(yùn)結(jié)中焦，脾胃升降傳導(dǎo)失司，久郁則瘀、毒化生。胰臟的內(nèi)外分泌功能屬臟，而胰管的傳導(dǎo)功能屬腑，傳化物而不藏。解剖結(jié)構(gòu)上胰管與膽總管在膽道口括約肌的約束下共同開口于十二指腸大乳頭，膽總管、十二指腸有疾都可能影響胰管的傳導(dǎo)功能。濕熱困脾，肝膽乘之；熱毒化生，土反侮木，內(nèi)陷心包。肝膽既可以是病因，又是病理進(jìn)程中受影響的臟腑，濕熱蘊(yùn)則氣血滯。故在清熱利濕的同時(shí)輔以疏肝理氣，活血止痛，亦防亦治，治法宜清熱利濕、通腑瀉熱、疏肝理氣、活血止痛。本研究選用經(jīng)驗(yàn)方加味清膽湯口服加中藥灌腸的治療方法。該方由經(jīng)方大柴胡湯、茵陳蒿湯合方化裁而成。大柴胡湯、茵陳蒿湯均出自《傷寒論》，大柴胡為小柴胡與小承氣合方而成。里氣不虛，腑實(shí)已成減人參、甘草，本方合用大承氣攻下以通腑泄熱緩急止痛。合茵陳蒿、青蒿、黃芩、黃連、黃柏苦寒泄熱利濕，梔子清熱降火，金銀花清熱解毒，姜半夏消結(jié)散痞，增郁金、枳殼、木香、延胡索活血理氣止痛，諸藥配合共奏清利濕熱、通腑泄熱、疏肝理氣、活血止痛之效。灌腸方理氣通腑泄熱、清熱利濕、活血化瘀、涼血解毒。中藥灌腸便于藥液直接吸收并迅速產(chǎn)生療效，增加胃腸蠕動(dòng)、排出腸中毒素，可緩解膽管、胰腺的梗阻，適用于本病的治療。

研究表明，中醫(yī)藥辨證施治治療AP可以抑制炎癥因子表達(dá)、清除內(nèi)毒素、降低血管通透性、保護(hù)腸黏膜屏障功能等，療效顯著［4，8，14-15］。楊國紅等［16］采用大柴胡湯中醫(yī)四聯(lián)療法治療肝膽濕熱證AP，能夠改善早期AP患者臨床癥狀及體征，抑制促炎因子表達(dá)，上調(diào)抗炎因子表達(dá)，改善腸道功能，減輕疾病嚴(yán)重程度。朱天紅等［17］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出茵陳蒿湯能通過抑制p62-keap1-Nrf2信號通路，減輕炎癥反應(yīng)。藥理學(xué)研究證實(shí)，茵陳蒿可以抑制局部炎癥，促進(jìn)炎癥的吸收，對于炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用。黃柏具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。黃芩苷、大黃素、厚樸酚通過抑制胰腺腺泡細(xì)胞NK1R內(nèi)化和NF-κB信號通路的激活。芒硝能清除腸道內(nèi)積氣積液，清除腸道內(nèi)細(xì)菌、毒素，消炎止痛，預(yù)防感染。桃仁、生大黃、芒硝、玄參、赤芍、當(dāng)歸等藥物在分子層面可以下調(diào)Toll樣受體9信號通路，降低NF-κB的表達(dá)激活，抑制NF-κB對炎癥反應(yīng)的正反饋調(diào)節(jié)［18］。生大黃抑制胰蛋白酶原激活，松弛Oddi括約肌功能，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。生大黃可以刺激胃腸道的蠕動(dòng)，降低腹內(nèi)壓，縮短排便時(shí)間，明顯減輕患者腹痛［19］，其主要成分大黃素能顯著減少血清AMS、IL-6、過氧化物酶（MPO）和TLR4表達(dá)，減少胰腺損傷［20］。

研究結(jié)果顯示，本研究治療方法能有效降低WBC、CRP、血清AMS、TNF-α及IL-8水平，即通過抑制促炎因子的表達(dá)來有效控制炎癥。該方法能有效縮短患者腹痛消失時(shí)間、肛門排氣時(shí)間，得到較好的療效。加味清膽湯口服加中藥灌腸治療輕中度急性非膽源性胰腺炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）可以抑制促炎因子表達(dá)，控制炎性反應(yīng)，有效緩解癥狀，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，可以顯著提高臨床有效率，緩解患者的臨床癥狀，是一種療效優(yōu)異的治療方法。