依諾肝素鈉聯合硫酸鎂對早發型重度子癇前期患者PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平的影響

徐學娟，劉艷

（1.山東省滕州市中心人民醫院產科，山東 滕州 277500；2.山東省滕州市鮑溝中心衛生院婦產科，山東 滕州 277500）

子癇前期是妊娠期產婦常見高血壓并發癥，其中早發型重度子癇前期具有發病時間早、病情程度嚴重等特點，若治療不及時，嚴重危及母嬰生命安全。目前，臨床多采用解痙、降壓等常規治療，硫酸鎂作為常用治療藥物，具有一定療效，但可能會產生惡心、嘔吐等不良反應[1-2]。依諾肝素鈉作為一種低分子量肝素，具有一定的抗血栓形成作用。但臨床中主要關注患者血管內皮功能、凝血功能等，對細胞因子影響的研究較少，且臨床對于依諾肝素鈉使用劑量存在異議。基于此，本研究旨在探討依諾肝素鈉聯合硫酸鎂對早發型重度子癇前期患者胎盤生長因子（PIGF）、可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）、血管性血友病因子（vWF）、p-選擇素水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年1月本院收治的早發型重度子癇前期患者，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各36例。觀察組經產婦19例，初產婦17例；年齡25～36 歲，平均年齡（30.22±3.15）歲；孕周26～32 周，平均（28.16±2.20）周。對照組經產婦18 例，初產婦18 例；年齡25～37 歲，平均年齡（30.46±3.27）歲；孕周26～31 周，平均（28.29±2.30）周。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：均符合早發型重度子癇前期診斷標準[3]；患者無認知功能障礙；患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；對本研究藥物無過敏現象。排除標準：合并心、肝、腎等器官嚴重受損者；伴有凝血功能障礙者；合并其他妊娠期并發癥者；患有精神疾病者。

1.3 方法 兩組均采用常規治療，包括常規解痙、降壓、鎮靜等，治療期間密切關注患者心率、血壓等變化，以及監測胎心變化，指導其采用高蛋白、低脂飲食。

1.3.1 對照組 采用硫酸鎂[上海錦帝九州藥業（安陽）有限公司，國藥準字H41023035]聯合硝苯地平（大連盛泓藥業集團股份有限公司，國藥準字H21021004）治療，首先靜脈注射2.5～4 g 硫酸鎂注射液+20 mL 25%葡萄糖注射液，5 min 內緩慢推注結束，隨后靜脈滴注60 mL硫酸鎂+1 000 mL 5%葡萄糖注射液，速度1～2 g/h，每天1次。隨后口服10 mg硝苯地平片治療，每天3次，連續治療至終止妊娠前1 d。

1.3.2 觀察組 采用依諾肝素鈉（Sanofi-Aventis France，國藥準字J20180035，規格：0.4 mL∶4 000 AxaIU）聯合硫酸鎂治療：首先皮下注射依諾肝素鈉注射液，每次0.1～0.6 mL，每天1 次，最大劑量為0.6 mL，連續治療5 d 后，停藥2 d，后繼續給藥；同時，使用硫酸鎂注射液，方法同對照組，連續治療至終止妊娠前1 d。

1.4 觀察指標 于治療前后，取兩組患者清晨空腹肘靜脈血6 mL，其中3 mL血放置于不抗凝試管內，凝固30 min后，置于5 ℃室溫內，使用免疫血液離心機，以3 000 r/min 離心10 min后，應用胎盤生長因子（PIGF）定量檢測試驗盒，以酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測PIGF 水平；應用可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）檢測試劑盒，以酶聯免疫吸附法檢測sFlt-1 水平；另選取3 mL血液進行枸緣酸鈉抗凝處理，3 000 r/min離心10 min后，置于-50 ℃冰箱內待測，應用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測vWF、p-選擇素水平。比較兩組妊娠結局情況，包括產后出血、胎兒窘迫、早產、剖宮產等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組細胞因子水平比較 治療前，兩組PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組PIGF 水平均高于治療前，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平均低于治療前，且觀察組PIGF水平高于對照組，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組細胞因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

表1 兩組細胞因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

注：PIGF，胎盤生長因子；sFlt-1，可溶性血管內皮生長因子受體1；vWF，血管性血友病因子

時間治療前治療后p-選擇素（ng/mL）158.60±15.27 157.64±14.85 0.270 0.788 99.56±10.21 124.73±13.05 9.114 0.000組別觀察組（n=36）對照組（n=36）t值P值觀察組（n=36）對照組（n=36）t值P值PIGF（pg/mL）35.28±7.92 35.61±7.99 0.176 0.861 54.91±11.28a 47.20±10.64a 2.983 0.004 sFlt-1（pg/mL）1 570.68±155.60 1 574.83±156.92 0.113 0.911 1 108.31±107.95a 1 358.20±119.85a 9.295 0.000 vWF（U/L）1 524.23±145.29 1 524.97±144.86 0.022 0.983 968.82±89.81 1 202.69±100.87 10.390 0.000

2.2 兩組妊娠結局比較 觀察組胎兒窘迫、早產、剖宮產發生率均低于對照組，但差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組妊娠結局比較[n（%）]Table 2 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

3 討論

早發型重度子癇前期是產婦妊娠期特有疾病，是指患者孕34周前出現高血壓癥狀，此時患者血液處于高凝狀態，易發生血栓，胎盤血管出現粥樣硬化，造成母嬰之間供血不足，嚴重危及生命安全，該疾病發病機制尚未明確，可能與遺傳、免疫系統等因素有關[4]。

PIGF主要是由胎盤分泌，能調節內皮細胞功能，促進新生血管生成，一旦發生子癇前期癥狀，其因子水平則會降低；sFlt-1 是由胎盤產生的能有效抑制血管內皮及胎盤生長因子，其水平升高，表示血管生成出現異常、胎盤出現缺氧等癥狀，參與到子癇前期的發展；vWF是一種糖蛋白，大多由血管內皮細胞分泌，其水平增多，表示機體血管內皮受到損害；p-選擇素通常儲存于內皮細胞分泌顆粒中，其水平增高，表示內皮細胞結構遭到破壞[5]。本研究結果顯示，觀察組PIGF水平高于對照組，sFlt-1、vWF、p-選擇素水平低于對照組（P＜0.05）；觀察組妊娠結局優于對照組，提示依諾肝素鈉聯合硫酸鎂治療，能有效改善PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平，改善妊娠結局。分析原因為，硫酸鎂是治療子癇前期的首選藥物，其藥理作用是通過鎂離子作用于神經運動末梢，對中樞神經功能發揮抑制作用，降低神經末梢中乙酰膽堿的釋放，進而有效抑制鈣離子的釋放，阻斷神經、肌肉間信號的傳遞，改善肌肉痙攣現象，促進血管平滑肌的舒張，有效降低血壓；還可擴張臍血管，提高胎盤灌注量，改善血管內皮細胞的損傷。但該藥物治療降壓幅度較小，且長期使用可能會出現惡心、頭暈、口干等不良反應[6]。依諾肝素鈉是一種小分子量肝素，其藥理作用是通過影響血漿纖溶酶原濃度，增加組織纖維溶酶原激活物而發生溶解，促進內源性肝素物質的釋放，具有較強的抗血栓形成作用。且由于其分子量較小，血管活性物質易受影響，能一定程度上阻止血管收縮，使血流處于通暢狀態[7-8]。依諾肝素鈉聯合硫酸鎂治療，有效發揮協助作用，療效更顯著，可有效改善血液流變性、凝血功能狀態，且對胎兒無毒性反應，可改善妊娠結局。

綜上所述，早發型重度子癇前期患者采用依諾肝素鈉聯合硫酸鎂治療，能有效改善其PIGF、sFlt-1、vWF、p-選擇素水平，改善妊娠結局。