較短病程COPD患者中樞神經損傷的多腦區磁共振波譜成像

王宇，翟飛，李榮凱，宋亞茹，王存強，翟成凱

(新鄉市第一人民醫院 a.呼吸內科;b.影像科，河南 新鄉 453000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以長期慢性缺氧為主要臨床表現的臨床綜合征[1]。隨著對COPD醫學研究的進展及學科交叉研究的深入，現有研究認為其與惡性高血壓、心律失常、無癥狀性腦梗死、腦白質變性、頸動脈斑塊形成及認知功能損害等密切相關[2]，嚴重時甚至可能導致患者死亡。近年來關于COPD中樞神經損傷及其機制的研究較少，且研究方法和結果不盡一致。本研究以氫質子磁共振波譜成像(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)檢測病程較短的COPD患者多腦區神經元結構和功能代謝特點，探討病程較短的COPD患者中樞神經系統損傷特點及可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組(1)研究組：由2名經過一致性培訓的呼吸內科專科醫生隨機選取2015年10月至2020年10月于新鄉市第一人民醫院呼吸內科住院的COPD病例，共選取46例。入組標準：癥狀典型并有影像學檢查結果支持診斷[3]；發病時間短于5 a；未規范治療或控制情況差；年齡18～65歲。排除曾服用過可能影響神經系統結構或(和)功能藥物者、感興趣腦區發生卒中或顱內占位者、癡呆或癲癇患者及有毒品或藥物依賴史者。(2)對照組：2015年10月至2020年10月隨機選取45例18～65歲的新鄉市第一人民醫院健康職工和醫院附近健康居民為對照組，其均無磁共振檢查禁忌。

1.2 檢查及資料收集方法入組時登記所有研究對象性別、年齡、體質量指數、口腔溫度、病程、吸煙史等。1H-MRS檢查均在入組第2天上午10：00完成，采用Philips Achieva 3.0 T磁共振成像系統，選取同時包含前額葉、丘腦、內囊的最清晰平面，采用快速自旋回波(fast spin echo，FSE)序列行多體素3D1H-MRS掃描，磁共振檢查結束后完成N-乙酰天門冬氨酸(N-aceytl aspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)、膽堿(choline，Cho)/Cr的計算。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較研究組病程1～59個月，平均(41.7±13.8)個月。兩組性別構成、年齡、體質量指數、口腔溫度等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組1H-MRS檢查指標比較研究組前額葉、丘腦和內囊3個目標研究腦區雙側NAA/Cr值均小于對照組(P<0.05)，右側前額葉、雙側丘腦和雙側內囊Cho/Cr值大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組前額葉、丘腦和內囊1H-MRS檢查指標比較

2.3 研究組1H-MRS檢查指標與病程的相關性分析研究組3個目標研究腦區雙側NAA/Cr值均與病程呈負相關(P<0.05)，3個目標研究腦區雙側Cho/Cr值均與病程呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 研究組前額葉、丘腦和內囊1H-MRS指標與病程的相關性分析(n=46)

3 討論

COPD是一種常見的主要以持續呼氣性呼吸困難和持續慢性缺氧為臨床表現的疾病，多與慢性感染和吸煙等因素有關，成年男性患病率約為19%，成年女性患病率約為16%[4]。相關臨床報道表明，COPD與癡呆、無癥狀性腦白質變性、腦萎縮等疾病的發生發展密切相關[3,5]。中國國家卒中登記數據提示COPD是導致急性腦卒中及其他相關性腦病的重要危險因素之一，是影響患者預后及生存年限的獨立危險因素[4]。Basilakos等[6]報道COPD患者發生腦白質變性的概率遠高于正常對照組，且COPD患者呼吸障礙控制情況與腦白質變性的嚴重程度高度相關。Barreto等[7]通過高場強磁共振發現發病不足5 a的COPD患者前額葉、基底節區、丘腦、邊緣系統、海馬回等多腦區體積明顯減小，存在廣泛的皮層下變性改變及較早的腔隙性梗死表現。Mile和Root等在上世紀70年代最先提出COPD患者可能較早出現認知和行為異常[4]。上述研究均是大體影像學或心理量表測評研究，從不同角度證實了COPD患者可能存在較早的中樞神經損傷及相應的認知和行為異常，其均未探討中樞神經系統損傷的分子生物學特點及可能機制，結構損害是功能異常的基礎，因此推測在腦細胞發生大體影像學可見的結構改變之前可能已存在微觀結構的改變和(或)代謝異常。

MRS檢查從20世紀90年代開始被廣泛應用于臨床和科研，其無需借助對比劑，具有無創的特點，能自動完成目標值的計算，目標值的變化可間接反映所檢測細胞的完整性和組織損傷情況[8]。NAA值降低反映了神經元結構破壞、軸索結構異常、細胞能量代謝異常以及功能狀態異常等[9]。Cho值升高往往提示細胞膜結構破壞、星狀細胞增多、膠質增生和退行性變等[10]。Cr值在生理或病理狀態下水平相對一致，因此常被用作參照值。

本研究中的3個研究腦區均位于皮層下白質深部，負責人的意識、記憶、思維、言語等，與情緒情感、意志行為等亦密切相關，最能反映中樞神經損傷情況。所有入組對象均在研究正式開始前完善了頭顱磁共振成像平掃，排除了大體影像學異常的患者，同時避開高齡、老年相關性疾病等混雜因素對腦結構及功能的干擾，固定檢查時間，排除生物節律及相關的神經內分泌異常對研究的影響，有助于保證研究的信度、效度及可重復性。采用多體素技術，一次定位完成多個腦區的代謝物檢測，排除了因多次定位多次采集帶來的試驗誤差。本研究對前額葉、丘腦和內囊多腦區的MRS研究幾乎均得到有統計學意義的結果，因此不難推測病程較短的COPD患者可能存在較早的腦結構損害及功能異常，這種異常發生于肉眼可見的大體影像學改變之前，其損傷機制可能與神經元大量丟失、結構破壞、細胞膜破壞、凋亡加速、功能異常等有關，亦可能與膠質增生和星狀細胞增多等病理改變有關。COPD患者腦結構損害及功能異常的臨床癥狀往往不典型，多起病隱匿，早期對人的認知、情感、意志、行為及社會功能影響較小[11-12]，加之患者往往就診于非呼吸科及基層醫院，因此漏診率較高[13]。有關COPD患者感興趣腦區NAA和Cho等生化代謝物病理變化的機理目前尚無定論，較多理論僅局限于假說層面。查閱近10余年的國內外文獻，相關研究均證實COPD患者夜間持續的呼吸暫停導致的神經細胞和組織相對缺氧引起的代謝功能異常及腦小動脈及微動脈損害在COPD中樞神經損傷中起主要作用[14]。NAA在線粒體中的合成路徑是個需氧及耗氧的過程，而COPD患者存在長期慢性缺氧，因此推測COPD患者通過該途徑合成的NAA減少。NAA主要參與脂質和神經肽的合成，缺氧導致的組織細胞代謝異常可能導致NAA代謝加速，因此推測COPD患者NAA在代謝過程中存在過度消耗的可能[15]。Duffy等[1]認為COPD患者慢性缺氧引起的慢性炎癥反應、廣泛的白質脫髓鞘改變及神經網絡異常也可能參與了中樞神經系統損傷的發生發展。有研究證實COPD患者中樞神經損傷與腦小動脈硬化高度相關[16]，COPD有一定的年齡相關性，年齡越大腦血管硬化程度越重，因此與年齡高度相關的動脈硬化也可能導致NAA水平降低及Cho水平升高。目前對早期的、未規范治療或控制情況差的COPD患者中樞神經系統損傷研究較少，亦未見有關腦功能磁共振方面的研究，因此尚未見信度和效果較高的篩查評估工具。本研究中NAA/Cr值在兩組間差異有統計學意義，NAA/Cr值與病程呈負相關，即病程越長NAA降低越明顯，神經元細胞丟失越多，損傷越重。通過MRS可檢測特定腦區的NAA值進而通過NAA值的變化推測腦損傷情況，因此MRS或能成為篩查、評估COPD早期中樞神經系統損傷的有效工具并應用于臨床，其信度和效度尚需更多研究證實。

綜上所述，COPD患者可能較早發生中樞神經系統損傷，這種損傷可能被大量漏診，MRS有望成為COPD患者中樞神經系統損傷的一種新的客觀的檢查手段。