進展期膽囊癌新輔助治療臨床療效及安全性研究的meta分析*

吉吉伍遷，向 毅，黃 潔，許丁偉，周嘯陽，孫翊程，孫 敏

(昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科三病區 650101)

膽囊癌是最具侵襲性的膽道惡性腫瘤，世界各國發病率不同，印度、日本、智利及墨西哥發病率高[1]。在中國膽囊癌居消化道腫瘤第6位，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[2]。膽囊癌治療總體遠期預后不佳，根治性手術切除仍是治愈膽囊癌最好的方法，但膽囊癌早期無特異性臨床表現，起病隱匿，侵襲性強，往往患者就診時已經處于進展期，從而失去根治性手術切除機會[3-4]。近年來新輔助治療在胃腸道進展期腫瘤中得到肯定，膽囊癌新輔助治療也成為研究熱點，新輔助治療旨在降低腫瘤分期，消滅腫瘤微轉移灶，使不可切除或難以根治性切除的進展期腫瘤得以切除或根治性切除[5]。然而新輔助治療可能增加手術切除率及生存期的同時可能引起疾病進展及安全性無法保證等風險[6]。目前新輔助治療在進展期膽囊癌中臨床療效及安全性尚未得到共識，故通過meta分析系統評價現有文獻中關于新輔助治療在進展期膽囊癌中的應用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用主題詞加自由詞相結合的方式用計算機全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中國知網(National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、維普數據庫。檢索時限為建庫至2020年7月。英文檢索詞：Gallbladder Neoplasm、Neoplasm Gallbladder、Neoplasms Gallbladder、Cancer of Gallbladder、Gallbladder Cancers、Gallbladder Cancer、Cancer Gallbladder、Cancers Gallbladder、Cancer of the Gallbladde、Neoadjuvant Therapies、Therapies Neoadjuvant、Therapy Neoadjuvant、Neoadjuvant Treatment、Neoadjuvant Treatments、Treatment Neoadjuvant、Treatments Neoadjuvant。中文檢索詞：膽囊腫瘤、膽囊癌、膽囊癌癥、膽囊癌性病變、新輔助治療、新輔助化療、新輔助放化療、新輔助放療、新輔助化放療、術前化療。

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)局部進展期膽囊癌患者，新輔助治療前有明顯病理學或細胞學明確診斷膽囊癌，不限國籍、種族、性別和年齡，術后接受定期隨訪；(2)有影像學支持的局部進展期膽囊癌；(3)行術前化療、放療及聯合放化療等新輔助治療；(4)前瞻性、回顧性觀察性研究和隨機對照實驗；排除標準：(1) 膽囊癌合并其他疾病；(2)接受過放療、免疫治療或生物治療；(3)重復應用數據；(5)全文無法獲取及無可用數據文獻；(6)綜述、meta分析、動物實驗、會議報告等文獻。

1.3 文獻篩選及數據提取

兩位研究者獨立評價所有獲得的文獻，閱讀文獻摘要或全文決定納入或排除。對納入的試驗有分歧時，由第三位研究者參與評價，共同商討后取得一致意見。提取數據包括作者、發表時間、國家、納入病例數、新輔助化療方案、腫瘤反應率(完全緩解、部分緩解、穩定、進展)、手術切除率、R0切除率、術后并發癥、總生存期等。

1.4 質量評價

使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-ottawa scale，NOS)對納入研究的方法學進行質量評價，該評價量表包括研究人群選擇(selection)、可比性(comparability)、結果(outcome)，評價結果9分為滿分，≥6分為高質量研究。

1.5 統計學處理

采用統計軟件Stata15.1進行meta分析。結局指標為計數資料時效應量用率(probability)及其95%可信區間(confidence interval,CI)表示；計量資料的效應量用均值差(mean Difference,MD)及其95%CI表示效應量。納入研究結果間的異質性用χ2檢驗分析，檢驗水準為α=0.10，對異質性的定量分析采用I2。對納入各項研究之間的異質性進行檢驗，如果無顯著異質性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行合并分析；若各項研究之間有顯著異質性(P≤0.10，I2>50%)，且異質性在允許范圍內時，則采用隨機效應模型進行合并分析，同時進行異質性來源分析。如果異質性原因是文獻質量過低，則進行敏感性分析。對發表偏倚評價采用Begg漏斗圖。以P<0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索相關文獻310篇，經過逐層篩選后，最終納入6篇文獻[7-12]進行meta分析。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

6篇研究來自印度、美國及智利，均為回顧性病例對照研究，所有文獻均有明確的納入和排除標準。共包含362例研究對象，其中男89例、女273例(75.4%)，其中接受新輔助化療(NACT)286例(79.0%)，接受新輔助放化療(NACRT)76例(21.0%)，化療方案均以吉西他濱為基礎聯合化療，聯合放化療的放射劑量為45～57 Gy。按NOS評價6項研究，結果6分2篇，7分4篇，均為高質量研究。納入文獻基本特征及質量評價見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1臨床獲益率

納入臨床獲益率的研究有5項[8-12]，異質性檢驗I2=0，P=0.61，提示各項研究間無異質性，采用固定效應模型進行meta分析。5項研究匯總臨床獲益率為73%(95%CI:0.68～0.78，P<0.01)，差異有統計學意義，見表2。

2.3.2手術切除率及R0切除率

納入的6篇研究[7-12]文獻都納入了手術切除率，362位接受新輔助治療的患者中，手術切除者共有128例(35.4%)，各項研究間異質性明顯(I2=87.85%，P<0.01)，采用隨機效應模型合并效應量，手術切除率為36%(95%CI:0.21～0.52,P<0.01)，差異有統計學意義，見圖2。有1篇[9]未提及R0切除率，有2篇[7,8]文獻R0切除率為100%，5項研究[7,8,10-12]間無明顯異質性(I2=25.05%，P=0.25)，采用固定效應模型，R0切除率為96%(95%CI:0.90～0.99，P<0.01)，差異有統計學意義，見表2。

2.3.3術后并發癥

有3項研究[10-12]納入了手術并發癥，主要包括膽漏、術后出血，各項研究間異質性明顯(I2=80.32%，P=0.01)，采用隨機效應模型。3項研究[10-12]匯總的術后并發癥發生率為17%(95%CI:0.02～0.40,P=0.01)，差異有統計學意義，見表2。

2.3.4總生存期

比較新輔助治療后手術組與非手術組生存期的共有4項研究[8,10-12]，各項研究間無異質性(I2=8.4%，P=0.35)，采用固定效應模型，結果手術組與非手術組總生存期MD為29.51個月(95%CI:22.5～36.45，P<0.01)，兩組間差異有統計學意義，見表2。

2.3.5發表偏倚

6篇研究文獻漏斗圖對稱，對稱性檢驗P=0.45，差異無統計學意義，提示本次研究各文獻不存在發表偏倚，見圖2。

圖2 研究文獻漏斗圖

表1 文獻基本特征及質量評價

作者與發表時間緩解率CR/PR[n(%)]疾病穩定(SD)疾病進展(PD)手術切除率(%)R0切除率(%)手術并發癥AGRAWAL等2016[7]肝轉移CR+PR=15(40.5)淋巴陽性CR+PR=23(67.6)--6/40(15.0)6/6(100)-ENGINEER等2016[10]CR=9(32.1)PR=4(14.0)7(25.0)5(17.8)14/28(50.0)14/18(77.8)6/14(42.9)CREASY等2017[8]CR=0PR=19(25.7)38(51.4)17(23.0)10/74(13.5)10/10(100)-DE ARETXABALA等2004[9]CR+PR=16(69.6)07(30.4)14/23(60.9)--PATKAR等2018[11]CR=16(10.0)PR=68(42.5)28(17.5)39(24.4)66/160(41.2)63/66(98.4)7/66(10.6)SIROHI等2015[12]CR=5(13.5)PR=20(54.0)5(13.5)7(18.9)18/37(48.6)17/18(94.4)1/18(5.5)

表2 結局指標meta分析

3 討 論

目前根治性手術切除是唯一可能治愈膽囊癌的方法[2,13]。為了改善手術后膽囊癌患者遠期預后，膽囊癌術后輔助治療在臨床中得到了廣泛應用與肯定[14]。大多數膽囊癌患者就診時已是進展期，失去手術時機，新輔助治療則旨在降低腫瘤分期、消滅腫瘤微轉移灶、提高R0切除率及患者總生存期[15]。然而，新輔助治療也有一定局限性和風險，出現不良反應或治療后無效致使疾病進展甚至喪失手術機會，同時增加圍手術期死亡及術后并發癥風險[15-16]。GLAZER等[17]研究結果顯示，膽囊癌新輔助治療后手術時間平均延遲6.8個月(P<0.001)，當前的新輔助治療方案不能改善患者生存。甚至有研究結果顯示，輔助化療通過誘發轉移性腫瘤微環境，促進腫瘤遠處轉移，特別是對新輔助化療無任何病理反應的腫瘤患者[18]。因此，新輔助治療雖然在其他胃腸道進展期腫瘤中得到肯定和推廣，但在進展期膽囊癌患者中的臨床療效及安全性還需進一步的循證醫學論證[19-20]。

本研究新輔助治療后臨床獲益率為73%，僅36%患者行手術切除，其中96%都行R0切除。其中ENGINEER等[10]的研究結果顯示，所有患者的5年生存率為24%，而R0切除的患者則達到47%，預后得到極大改善。本研究結果與HAKEEM等[21]的進展期膽囊癌新輔助治療meta分析結果臨床緩解率為66.6%、手術切除率為40.0%、R0切除率為92.5%相近。雖然通過化療、放療殺死部分腫瘤細胞，使得大部分患者腫瘤體積縮小達到降期目的，但最終能行手術患者比例仍較低，唯有行手術的患者能得到較高的R0切除率[22]。有研究結果顯示，進展期膽囊癌無新輔助治療的情況下，直接行手術治療，R0切除率可達61.3%，R0切除患者5年生存率為52.0%[23]。另有研究對338例進展期膽囊癌患者行回顧性分析，結果顯示手術切除率為39.6%，其中R0切除率為86.6%，R0切除患者的總生存率高于非R0切除患者(1、3、5年生存率:59.0%、47.3%、44.3%vs.12.7%、8.3%、7.7%，P<0.001)[24]。可見進展期膽囊癌行新輔助治療與直接手術比較，手術切除率與R0切除率相近。然而，多項研究表明新輔助治療可以提高不可切除的進展期膽囊癌患者手術切除率[25-26]。這可能是新輔助治療方式及具體方案差異引起的。因此，雖然新輔助治療對提高進展期膽囊癌手術切除率及R0切除率方面的作用還未得到確切的證據支持,但是能夠使大部分進展期膽囊癌患者轉化降期，能夠改善區域淋巴結轉移與鄰近器官的侵犯，使R0切除患者總生存期明顯提高。

該研究中3項研究合并后手術并發癥發生率為17%，其中膽漏患者最多，其次為術后出血，1項研究[11]中有1例患者術后圍手術期因膽汁性腹膜炎病情加重死亡。其余患者雖然術后并發癥發生率較高，但通過積極的術后干預治療后均治愈，表明進展期膽囊癌新輔助治療后手術安全性較好。新輔助治療后手術組與非手術組的亞組分析中，總生存期MD為29.51個月。周濤[27]的研究結果總生存期MD為34.22個月。新輔助治療后手術組生存期明顯高于非手術組，提示新輔助治療后手術患者生存獲益明顯。TRAN等[28]研究結果顯示，對淋巴結轉移的膽囊癌患者，手術后輔助治療能顯著提高生存期，手術治療后無論是否行輔助治療，患者的死亡風險均比非手術治療組低。另1項研究結果顯示，膽囊癌術后輔助治療可以改善淋巴結轉移、切緣陽性及進展期腫瘤患者的總體生存期[29]。因此，新輔助治療可能通過類似效應的作用使進展期膽囊癌轉化降期，降低手術患者死亡風險，提高手術后膽囊癌患者生存期。

本研究存在一定局限性：納入各項臨床實驗多為單臂資料分析，并且其納入研究人種、疾病臨床分期、化療方案、各研究中心手術技術及手術方案、腫瘤可切判斷標準不盡相同。研究表明切緣陽性、淋巴結遠處轉移、病理分化差、存在腹水都是膽囊癌術后不良預后的危險因素[24]。因此，今后應開展多中心、更大樣本、更高質量的前瞻性隨機對照實驗來探討新輔助治療在進展期膽囊癌中的臨床療效及安全性研究。

綜上所述，本研究表明進展期膽囊癌新輔助治療后手術切除的患者生存獲益明顯,且安全性良好。