miRNA-122在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

呂炎，王艷華，蘇利佳，蘇華華

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院形態(tài)學(xué)部，湖北 宜昌 443002

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類由19～24個(gè)核苷酸組成的非編碼核糖核酸，可結(jié)合靶基因的3'-非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR），轉(zhuǎn)錄后抑制特定miRNA翻譯并降低其穩(wěn)定性，達(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的。研究表明，miRNA可以作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑，在有機(jī)物代謝，細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和分化等過程中均發(fā)揮著重要作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程，多種惡性腫瘤中均可檢測(cè)到miRNA的異常表達(dá)。這些惡性腫瘤中存在可促進(jìn)腫瘤發(fā)展的miRNA，也存在抑制腫瘤進(jìn)展的miRNA，因此，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的miRNA不但可以作為臨床診斷的標(biāo)志物，還可能成為腫瘤治療的有效靶點(diǎn)。

miRNA-122是miRNA的家族成員之一，在早期被認(rèn)定是一種靶向肝組織的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑，主要調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的正常增殖分化，以及脂質(zhì)和膽固醇代謝。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122的表達(dá)與肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。miRNA-122是一種抑癌小分子RNA，在多種組織來源的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。總的來說，腫瘤細(xì)胞中存在一些受miRNA-122調(diào)控的靶分子，miRNA-122能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中相應(yīng)靶分子的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖等過程。因此，為更好地理解miRNA-122在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為中的作用，以及miRNA-122與多種腫瘤間的內(nèi)在聯(lián)系與分子機(jī)制，本文就miRNA-122分子在腫瘤發(fā)生中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以更好地為腫瘤抑制劑的研發(fā)和抗腫瘤治療靶點(diǎn)的篩選提供一定參考。

1 腫瘤研究現(xiàn)狀

腫瘤是影響機(jī)體生命健康的公共難題，目前尚缺乏有效的治療措施。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的病死率在1991年之前一直處于上升趨勢(shì)，在2017年以后持續(xù)下降，整體上，腫瘤的病死率下降了29%，隨醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和治療策略的發(fā)展，腫瘤患者病死情況得到明顯改善。然而，雖然腫瘤患者的總體病死率在持續(xù)下降，但其發(fā)病率卻有所上升，尤其是女性患者，這與生活方式及社會(huì)環(huán)境的改變存在一定關(guān)聯(lián)。遺憾的是，抗腫瘤治療的遠(yuǎn)期療效并不理想，尤其是腫瘤細(xì)胞的耐藥性明顯降低了腫瘤的防治效果。雖然近年發(fā)展起來的生物治療策略（如基因、細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)治療）發(fā)揮了一定的效果，也開啟了具有挑戰(zhàn)性和臨床應(yīng)用價(jià)值的研究課題，但有效根治腫瘤的治療手段仍然匱乏，治療效果仍然達(dá)不到預(yù)期，腫瘤防治研究也處于初級(jí)階段，在抗腫瘤治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展仍任重道遠(yuǎn)。

2 miRNA-122與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

2.1 miRNA-122與肝癌

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌的病死率居所有惡性腫瘤的第三位，發(fā)病率居第五位，且呈逐年上升趨勢(shì)。研究者最開始是從肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miRNA-122可能對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展有抑制作用，Li等發(fā)現(xiàn)，miRNA-122在肝癌組織中的含量明顯低于癌旁組織，而在肝癌細(xì)胞系SMMC7721或Hep3B中的含量變化起伏較大，表明過表達(dá)的miRNA-122能抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過程，這可能是因?yàn)閙iRNA-122通過抑制層粘連蛋白B2的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。有趣的是，Lou等的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miRNA-122的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠緊密而高效地將miRNA-122包裹到其分泌的外泌體中，同時(shí)，該外泌體能夠作為miRNA-122在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和HCC細(xì)胞間的通信信使，以此來調(diào)控miRNA-122靶基因在HCC細(xì)胞中的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。由此推測(cè)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)miRNA-122可能成為一種增強(qiáng)HCC治療敏感性的新途徑。

此外，有學(xué)者在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，與慢性充血性心力衰竭患者和對(duì)照組患者相比，HCC患者血漿中的miRNA-122水平更低，而miRNA-224水平更高，提示miRNA-122和miRNA-224水平可以預(yù)測(cè)HCC的發(fā)生發(fā)展。因此，miRNA-122和miRNA-224可能成為診斷HCC的新型生物標(biāo)志物，對(duì)早期HCC有一定的診斷價(jià)值，miRNA-122不僅可以預(yù)測(cè)HCC的發(fā)展進(jìn)程，還能特異性調(diào)節(jié)HCC中相關(guān)靶基因的表達(dá)。如Shyu等的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122與肝臟特異性父系表達(dá)基因10（paternally expressed gene 10，PEG10）間有一定聯(lián)系，其與PEG10轉(zhuǎn)錄物的3'-UTR特異性結(jié)合后，能抑制PEG10的表達(dá)，將miRNA-122敲除小鼠與HCC患者和成對(duì)的非腫瘤組織樣本結(jié)果比較后發(fā)現(xiàn)，miRNA-122敲除小鼠與HCC患者中PEG10的表達(dá)明顯上調(diào)。由此可見，miRNA-122可通過與PEG10轉(zhuǎn)錄物的3'-UTR直接結(jié)合，抑制PEG10的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用，為肝癌治療提供新的指導(dǎo)思想。

2.2 miRNA-122與肺癌

近年來，肺癌已成為全球最常見的腫瘤之一，因其具有極高的發(fā)病率和病死率而引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。同時(shí)，肺癌也是中國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤之一。隨著人們對(duì)miRNA在腫瘤發(fā)生過程中作用的不斷研究和探索，諸如miRNA-122之類的miRNA逐漸進(jìn)入人們的視野。如馬德賓等研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122能夠顯著提高吉西他濱對(duì)體外非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的殺傷能力。根據(jù)平板克隆實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞儀-膜聯(lián)蛋白V（Annexin V）/碘化丙啶（propidium iodide，PI）雙染等實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，吉西他濱對(duì)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞有很強(qiáng)的體外殺傷作用，而轉(zhuǎn)染miRNA-122后的A549細(xì)胞體內(nèi)miRNA-122的表達(dá)水平顯著上調(diào)，并通過調(diào)節(jié)miRNA-122靶基因和調(diào)控基因的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制A549細(xì)胞增殖、侵襲等能力。因此，miRNA-122和吉西他濱的混合療法可能為肺癌的治療開辟新的道路。Qin等的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122能抑制非小細(xì)胞肺癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，這可能是因?yàn)閙iRNA-122可直接作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體，下調(diào)其內(nèi)源性表達(dá)，以此降低磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）的激活程度，從而阻斷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，達(dá)到抑制肺癌細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移的目的。同樣，Ma等的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122能提高非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。miRNA-122受到電離輻射時(shí)，可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞錨定的能力，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)肺癌細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用，在此過程中，miRNA-122還能降低自身與腫瘤細(xì)胞的存活或與細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)的靶基因的表達(dá)。由此可見，miRNA-122可用于藥物聯(lián)合治療，同時(shí)與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程和細(xì)胞敏感性密切相關(guān)，可成為治療非小細(xì)胞肺癌的新方向。

2.3 miRNA-122與胰腺癌

胰腺癌是一種極難治愈、惡性程度極高的惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界每年病死例數(shù)超過20萬(wàn)例。胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中有多種miRNA參與，miRNA-122的表達(dá)水平與胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲等過程呈負(fù)相關(guān)。有研究采用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測(cè)20例胰腺癌組織、胰腺癌細(xì)胞株（ASPC1、PANC1、MP和SW1990）和人源正常胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞株中miRNA-122的相對(duì)表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4種胰腺癌細(xì)胞和20例胰腺癌組織中miRNA-122的相對(duì)表達(dá)量均降低，表明miRNA-122在胰腺癌細(xì)胞和胰腺癌組織中均呈低表達(dá)。同時(shí)，將miRNA-122模擬物和陰性對(duì)照轉(zhuǎn)染至PANC1細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，miRNA-122能抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力。與人體正常細(xì)胞比較發(fā)現(xiàn)，循環(huán)miRNA-1273g-3p和miRNA-122-5p可以將胰腺癌患者與健康受試者區(qū)分開來，在腫瘤診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物檢測(cè)中發(fā)揮了重要作用。miRNA-122-5p除作為腫瘤的診斷依據(jù)外，還能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的抑制作用。Dai等對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，miRNA-122-5p過表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并降低體內(nèi)腫瘤TNM分期、縮小腫瘤直徑并抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究證實(shí)，miRNA-122-5p通過直接作用于細(xì)胞周期蛋白G1，通過下調(diào)其表達(dá)來影響正常的細(xì)胞周期，逆轉(zhuǎn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。由此可見，miRNA-122-5p可能成為抗胰腺導(dǎo)管腺癌治療的新靶點(diǎn)。

2.4 miRNA-122與卵巢癌

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在早期無明顯癥狀，但是隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，相關(guān)癥狀開始顯現(xiàn)，難以徹底治愈，5年生存率低于45%，尋找卵巢癌有效治療方法迫在眉睫。隨著學(xué)者發(fā)現(xiàn)miRNA與腫瘤發(fā)展進(jìn)程的密切關(guān)系，越來越多的學(xué)者投身于miRNA的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miRNA-122能夠靶向作用于切除修復(fù)交叉互補(bǔ)酶 1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1），抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究取卵巢癌組織和癌旁組織，采用RT-PCR法檢測(cè)miRNA-122-5p相關(guān)表達(dá)情況后發(fā)現(xiàn)，miRNA-122-5p相對(duì)表達(dá)量升高時(shí)，細(xì)胞周期蛋白D1的相對(duì)表達(dá)量降低且腫瘤細(xì)胞的增殖活性減弱；進(jìn)一步研究也證實(shí)了miRNA-122-5p的表達(dá)與ERCC1蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miRNA-122-5p相對(duì)表達(dá)量升高時(shí)，ERCC1蛋白的相對(duì)表達(dá)量明顯減少；此外，miRNA-122-5p過表達(dá)時(shí)，能夠抑制卵巢癌細(xì)胞HO8910的遷移和侵襲。除靶向ERCC1蛋白外，miRNA-122-5p還可靶向ADAM10基因，參與卵巢癌細(xì)胞增殖等重要過程。徐興遠(yuǎn)等發(fā)現(xiàn)，miRNA-122-5p能直接作用于ADAM10基因，通過調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)，降低卵巢癌SKOV3和A2780細(xì)胞的增殖及集落形成能力。更有趣的是，Duan等發(fā)現(xiàn)miRNA-122可靶向脯氨酰4-羥化酶亞基α1（prolyl 4-hydroxylase subunit α1，P4HA1），抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白如波形蛋白、E-鈣黏蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶14、基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)，進(jìn)而抑制卵巢癌SKOV3和OVCAR3細(xì)胞的遷移、侵襲等過程。由此推斷，miRNA-122可通過調(diào)控卵巢癌細(xì)胞中相應(yīng)的靶分子（如ERCC1蛋白、ADAM10基因、P4HA1蛋白）的表達(dá)，調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等進(jìn)程，有望成為卵巢癌治療的新突破口。

2.5 miRNA-122與胃癌

胃癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，全球每年有超過100萬(wàn)人死于胃癌。胃癌受到多個(gè)基因的調(diào)控，因此，從基因水平研究胃癌已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來，越來越多的研究表明，miRNA-122與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，miRNA-122-5p可通過靶向調(diào)節(jié)胃癌SCG7901細(xì)胞中的關(guān)鍵細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑——myc，上調(diào)該細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的表達(dá)，使細(xì)胞周期長(zhǎng)時(shí)間停滯于G期，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。更有趣的是，在胃癌組織和細(xì)胞中，miRNA-122-5p的表達(dá)與雙特異性磷酸酶4（dual-specificity phosphatase 4，DUSP4）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miRNA-122-5p過表達(dá)和DUSP4被敲除時(shí)，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)DUSP4蛋白水平顯著降低，胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲被明顯抑制。表明miRNA-122-5p可通過下調(diào)DUSP4蛋白的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的多種生理過程。由此可見，miRNA-122-5p可靶向調(diào)節(jié)myc、DUSP4蛋白的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過程，可能成為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

2.6 miRNA-122與乳腺癌

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，在全球女性常見的惡性腫瘤中，乳腺癌的發(fā)病率高居榜首，病死率也位居第二位。既往研究表明，miRNA-122的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)，王瑾等研究發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-122類似物后，細(xì)胞周期中各周期比例發(fā)生變化，細(xì)胞增殖率、細(xì)胞的克隆形成能力和腫瘤侵襲率顯著下調(diào)。這可能是因?yàn)閙iRNA-122的靶分子是M型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M，PKM）和檸檬酸合酶（citrate synthase，CS），人乳腺癌MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-122類似物后，G/G期細(xì)胞比例顯著增高，而G/M、S期細(xì)胞比例下降，整體上細(xì)胞增殖率降低。同時(shí)，miRNA-122表達(dá)也可抑制PKM和CS的翻譯過程。在葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，miRNA-122細(xì)胞中糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶（hexokinase，HK）、PKM和CS的蛋白水平明顯降低，由此推斷，miRNA-122抑制了細(xì)胞的糖酵解過程，降低了乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。糖酵解和葡萄糖攝取增加導(dǎo)致重新編程的葡萄糖進(jìn)行的代謝過程可以作為腫瘤診斷的標(biāo)志，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞分泌攜帶高水平miRNA-122的囊泡可以抑制前生態(tài)位的葡萄糖攝取和糖酵解過程，表明乳腺癌自身衍化的miRNA-122可以重新編程全身的能量代謝，調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。一些抗腫瘤藥物治療乳腺癌時(shí)，隨著時(shí)間的推移，乳腺癌細(xì)胞容易產(chǎn)生耐藥性，而這種耐藥性也成為目前藥物治療腫瘤的難題之一。miRNA-122-5p可以使對(duì)表柔比星耐藥的乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡過程被抑制。通過白藜蘆醇對(duì)miRNA-122-5p進(jìn)行調(diào)控，可使耐藥乳腺癌細(xì)胞中關(guān)鍵抗凋亡蛋白[B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）]和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的表達(dá)受到抑制，證實(shí)了miRNA-122-5p通過靶向調(diào)節(jié)Bcl-2和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶參與細(xì)胞周期停滯的過程。上述研究表明，miRNA-122通過抑制PKM和CS翻譯過程，調(diào)節(jié)Bcl-2和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)能量代謝等方式來調(diào)控乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程。

2.7 miRNA-122與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是中國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，中國(guó)流行病學(xué)研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率在中國(guó)男性和女性中均居前列，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。隨著miRNA在腫瘤領(lǐng)域的廣泛研究，miRNA在結(jié)直腸癌中的作用也逐漸被人們所關(guān)注。研究表明，miRNA-122的表達(dá)與結(jié)直腸癌細(xì)胞的各種生理活動(dòng)存在一定的聯(lián)系，在結(jié)直腸癌組織中，miRNA-122相對(duì)表達(dá)量與結(jié)直腸癌患者的腫瘤直徑、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。目前，奧沙利鉑是治療結(jié)直腸癌最有效的化療藥物之一，但長(zhǎng)期服用會(huì)引起獲得性耐藥，成為結(jié)直腸癌治療療效降低的主要原因之一。為了分析導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因，有學(xué)者將對(duì)奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌SW480和HT29細(xì)胞和非耐藥的SW480和HT29細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞中X-連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）高表達(dá)、miRNA-122低表達(dá)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制XIAP的表達(dá)可以顯著提高結(jié)直腸癌SW480和HT29細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑介導(dǎo)的凋亡作用的敏感性；此外，XIAP高表達(dá)時(shí)，miRNA-122低表達(dá)，這可能是因?yàn)閙iRNA-122通過靶向調(diào)節(jié)XIAP的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，從而提高抗腫瘤治療效果。由此可見，miRNA-122有望成為結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，調(diào)節(jié)miRNA-122的表達(dá)可以對(duì)結(jié)直腸癌治療有一定的促進(jìn)作用。

2.8 miRNA-122與宮頸癌

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約50萬(wàn)例，病死20萬(wàn)例，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來，有學(xué)者探討miRNA在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中的作用發(fā)現(xiàn)，宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程與白細(xì)胞介素-1α密切相關(guān)，白細(xì)胞介素-1α中3'-UTR的插入/缺失多態(tài)性可能會(huì)破壞miRNA-122的結(jié)合位點(diǎn)，改變其轉(zhuǎn)錄過程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Ding等的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞中CDC25A基因的表達(dá)上調(diào)，而miRNA-122-5p的表達(dá)下調(diào)。Targetscan數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)了CDC25A是miRNA-122-5p的靶分子。CDC25A的表達(dá)上調(diào)可提高宮頸癌細(xì)胞的抗輻射能力，而miRNA-122-5p過表達(dá)或CDC25A被敲除時(shí)，細(xì)胞內(nèi)CDC25A基因的表達(dá)下調(diào)，輻射殺傷效果更顯著，可明顯抑制宮頸癌細(xì)胞的生存能力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由此可見，miRNA-122在宮頸癌的治療方面具有良好的發(fā)展前景。

2.9 miRNA-122與膀胱癌

膀胱癌是一種常見的惡性腫瘤，中國(guó)膀胱癌的發(fā)病率和病死率均居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位，其復(fù)發(fā)率高、預(yù)后效果差。膀胱癌的發(fā)生發(fā)展受到多種miRNA調(diào)控，miRNA-122在膀胱癌細(xì)胞中的相對(duì)表達(dá)量明顯低于癌旁正常細(xì)胞，miRNA-122過表達(dá)時(shí)，能明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖、侵襲等過程，在該過程中，miRNA-122通過直接與其3'-UTR結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄后開始表達(dá)。miRNA-122可直接作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子中重要的AKT和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR），miRNA-122過表達(dá)時(shí)，上述兩種物質(zhì)的含量也隨之降低，在體外可減少膀胱癌細(xì)胞的遷移、侵襲、集落形成，在體內(nèi)則會(huì)減緩膀胱癌生長(zhǎng)和血管生成速度。此外，Guo等研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122可直接靶向環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，miRNA-122過表達(dá)能降低環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖和侵襲。表明miRNA-122可以靶向調(diào)節(jié)AKT、MTOR和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖和侵襲等過程，在膀胱癌治療方面具有較大的研究?jī)r(jià)值。

3 小結(jié)與展望

miRNA-122與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，通過與相應(yīng)靶分子作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。目前，人們對(duì)已知的miRNA-122在各種腫瘤中的作用及其機(jī)制的認(rèn)識(shí)程度逐步加深，但還有很多未知的相關(guān)機(jī)制尚需大量臨床樣本和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。此外，臨床對(duì)miRNA-122與相應(yīng)的靶分子結(jié)合后，通過激活哪些信號(hào)通路或活性分子而發(fā)揮生物效應(yīng)等的認(rèn)識(shí)還知之甚少。因此，探討miRNA-122在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制，增強(qiáng)抑癌miRNA-122的表達(dá)，下調(diào)促癌基因的表達(dá)，可能在控制腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。相信隨著未來研究的深入，miRNA-122分子及其抑制劑的開發(fā)及應(yīng)用將會(huì)為腫瘤患者的治療帶來一線希望。