重癥急性胰腺炎后期并發包裹性壞死的危險因素分析

杜杰 張振海 張太哲 周碩 王振杰

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是一種潛在死亡率很高的致命性疾病，可引起全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭導致患者死亡[1]。雖然近20年來急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）治療方案不斷改進與完善，逐漸提高了治愈率，降低了死亡率，但在我國SAP 的死亡率仍較高。急性壞死性胰腺炎（Acute necrotizing pancreatitis，ANP）為AP 的一種重癥病理類型，住院時間長，費用高，預后不佳，因早期全身器官功能衰竭，后期局部或系統感染伴局部并發癥死亡率較高[2]。

AP 的局部并發癥根據亞特蘭大修訂版分為4 種不同類型[3]：①急性胰周液體積聚（Acute peripancreatic fluid collection，APFC）；②急性壞死物積聚（Acute necrotic collection，ANC）；③包裹性壞死（Wallde-off necrosis，WON），其特點是有明確的炎性壁，通常發生在ANP 發病4 周后；④胰腺假性囊腫（Pancreatic pseudocyst，PPC）。如果早期未采取正確的治療方法，感染性WON 的死亡率高達10%～30%[1，3，4]。不是所有的ANP 最終都會進展成為WON，所以很難預判SAP 最終是否并發WON。有研究顯示肥胖與體質指數（Body mass index，BMI）是SAP 的危險因素[5]。Yashima 等[6]報道肥胖尤其是腹內脂肪堆積（Visceral adipose tissue，VAT）與SAP 進展成為PPC 密切相關。此外，有研究顯示D-二聚體、腹腔壓力[7]、降鈣素原[8]、血尿素氮[9]是感染性胰腺壞死的危險因素。本研究選擇我院2016～2020年收治的126 例SAP 患者臨床資料，分析SAP 后期并發WON 的危險因素，為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集我院2016～2020年收治的SAP患者126 例。入選標準：①符合中國急性胰腺炎診治指南（2013）SAP 診斷標準；②年齡≥18 歲；③病歷資料及檢測指標完整；④觀察時間≥28d；⑤入院后48h 內被診斷為SAP。排除標準：①在28d 內死亡者；②CT 影像學資料不完整者；③胰腺炎病史長，入院時檢測提示已合并WON 者。

1.2 診斷標準AP 診斷標準：臨床上符合以下特征中的兩項即可診斷:①與AP 相符合的腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像學檢查符合AP 影像學改變。SAP診斷標準為伴有持續（>48h）的器官功能衰竭。器官功能衰竭的診斷標準依據改良Marshall 評分系統，任何器官評分≥2 分可定義為存在器官功能衰竭。WON 的診斷標準：參照2012年修訂版本的亞特蘭大標準，定義為包含胰腺和/或胰周壞死組織且具有界限清晰炎性包膜的囊實性結構，主要依據上腹部增強CT 或磁共振結果。

1.3 臨床參數為尋找WON 的危險因素，選取以下參數：年齡、性別、BMI、病因；實驗室檢查:白細胞、血小板、C 反應蛋白、尿素氮、乳酸脫氫酶、血鈣、血淀粉酶、系統性炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評分、改良的CT 嚴重指數（Modified CT severity index，MCTSI）評分、CT 顯示胰腺低增強病變、是否發生ANC，同時比較兩組治療及臨床結果的差異。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0 統計學軟件，分類變量采用四格表統計，采用卡方檢驗判斷組間各項指標差異性，持續變量除特殊標注外采用中位數（P25，P75）表示，采用非參數檢驗Mann-Whitney U-test 檢測法，應用單因素 Logistic 回歸分析上述各項指標，將單因素分析具有統計學意義的指標再進行多因素Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的總體臨床特點患者年齡18～82 歲，中位年齡56 歲，男女之比為2.07∶1，合并糖尿病20 例（15.8%），高血壓44 例（34.9%）。AP 的病因為膽源性43 例（34.1%），酒精性29 例（23.0%），高脂血癥性22 例（17.5%），特發性23 例（18.3%），其他9 例（7.1%）。

2.2 WON 的發生率及臨床特點126 例SAP 患者中，37 例（29.4%）發生了WON。入院時兩組患者的臨床特征比較見表1。WON 組白細胞和血小板計數明顯高于非WON 組（P=0.015、0.005）。此外，CT 示WON組低增強病變比例高于非WON 組（32.4% vs 14.6%，P=0.042)。兩組間SIRS 評分、MCTSI 評分及ANC 發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

表1 入院時兩組臨床特征比較

2.3 兩組早期治療與臨床結果差異與非WON 組比較WON 組在48h 內需要補充更多液體（9 000ml vs 7 000ml，P<0.001），更多的血管活性藥物（18.9%vs 3.3%，P=0.003），更多的機械通氣（35.1% vs 3.3%，P<0.001），更多的連續性血液透析濾過（32.4% vs 3.3%，P<0.001）。見表2。WON 組在ICU 入住率（64.9% vs 23.6%，P<0.001），ICU 住院時間（9d vs 5d，P=0.018），禁食期（停止口服食物，不考慮應用腸內營養）（18d vs 9d，P<0.001），住院時間（40d vs 20d，P<0.001）差異均有統計學意義。WON 組在入院28d 后死亡率也高于非WON 組（37.8% vs 12.4%，P=0.092）。見表3。

表2 兩組早期治療比較

表3 兩組臨床結果比較

2.4 WON 發生的危險因素分析單因素分析顯示，男性（35.3% vs 17.1%，P=0.042）、BMI≥25kg/m2（57.6%vs 19.4%，P<0.001)、D-二聚體≥5mg/L（51.7% vs 22.6%，P=0.001)、入院時WBC≥10×109/L（38.5%vs 19.7%，P=0.029）、低增強病變（42.4% vs 24.7%，P=0.042）、高脂血癥性（54.5% vs 24.0%，P=0.021）與最終是否并發WON 差異有統計學意義。以年齡≥60歲、BMI≥25kg/m2、白細胞≥10×109/L、血小板<100×109/L、D-二聚體≥5mg/L、C 反應蛋白≥90mg/L、尿素氮≥10mmol/L、乳酸脫氫酶≥618U/L、血鈣<2.25 mmol/L、血淀粉酶≥1000U/L、SIRS≥3、MCTSI 評分≥2 進行變量賦值后，多元Logistic 回歸分析顯示，BMI≥25kg/m2[OR=5.735，95%CI（1.983，16.88），P=0.02]、D-二聚體≥5mg/L[OR=3.531，95%CI（1.201，10.44），P=0.021]和高脂血癥性[OR=8.081，95%CI（1.570，41.71），P=0.014]是SAP 最終并發WON 的獨立危險因素，見表4、5。

表4 并發WON 的單因素分析

續表4

表5 并發WON 的多因素分析

3 討論

目前關于SAP 并發WON 臨床特征的研究較少[7，10]，本研究中SAP 并發WON 的發生率為29.4%，與既往研究中壞死性胰腺炎的發生率基本一致[11]，提示胰腺的實質壞死進而發展至WON 可能具有一定關聯性。

研究顯示，SAP 并發WON 的死亡率達10%～30%[1，3，4]，SAP 并發WON 患者較非WON 患者ICU入住率更高，入住時間更長[12]。本研究中，WON 組死亡率為37.8%，WON 組的預后較非WON 組差，與前述研究結果一致。此外，WON 組較非WON 組應用血管活性藥物、機械通氣、血液濾過患者比例更高，ICU 住院時間、經口禁食時間、住院時間均較長，WON 組病情更嚴重。

AP 常并發凝血功能異常，合并器官功能障礙及組織器官微循環障礙[13]。SAP 患者D-二聚體水平明顯增高提示高凝傾向，可能形成微血栓，促進胰腺組織的缺血壞死并最終導致WON[12]。本研究中，D-二聚體水平升高為SAP 并發WON 的獨立危險因素（P=0.021）。Eguchi 等[12]報道，使用rTM治療凝血功能障礙后可明顯降低SAP 并發WON的發生率，但可能存在與治療選擇有關的潛在偏差，需要進行前瞻性研究以確認治療效果。此外，高脂血癥性胰腺炎患者血脂>11.3mmol/L 甚至更高，血脂明顯異常也可導致凝血功能異常、局部脂肪栓塞形成，進而導致胰腺微循環障礙，從而導致胰腺壞死。我國胰腺炎診治指南推薦使用低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎，具體效果需要進一步論證。

肥胖是SAP 發生的危險因素之一[5]。有Meta分析發現，肥胖與SAP 并發局部并發癥、系統性并發癥及死亡具有密切的相關性[14]。本研究發現，BMI ≥25kg/m2是SAP 并發WON 的獨立危險因素，與先前研究中發現的肥胖與胰腺周圍壞死密切相關一致[6]。值得注意的是，Yashima 等[6]報道VAT較BMI 與SAP 更具有相關性并形成胰腺假性囊腫。Yoon 等[15]研究顯示，內臟脂肪含量高、骨骼肌體積小與AP 嚴重程度相關。這些發現可能與肥胖導致炎癥加劇有關。在肥胖患者中，促炎介質水平升高與抗炎細胞因子減少相結合，可能與胰腺炎的SIRS有關。此外，大量壞死的腹部脂肪可能導致局部并發癥的發展和炎性脂肪因子的釋放。BMI 較VAT的測量更簡單易行，可以預測WON 的發展，有助于確定SAP 患者適當的預防性治療方法。因此，有必要進一步研究針對高BMI 的強化治療。

胰周和胰腺實質壞死是感染性胰腺壞死的危險因素[7]。然而，本研究中兩組入院當天ANC 的發生率差異無統計學意義。推測ANC 在入院當天的發病率低可能是由于CT 難以診斷ANC 所致，因為局部炎癥和積液常使胰腺炎患者胰腺實質壞死模糊。然而隨著入院時間的延長ANC 在WON 組的檢出率較非WON 組明顯增高。因此，ANC 可能與SAP 并發WON 具有相關性，并且準確診斷ANC可能需要對患者的上腹部CT 進行反復評估，以對WON 進行早期預測。

在本研究中，SAP 患者均接受了抗生素治療，根據中國急性胰腺炎治療指南，AP 患者不推薦靜脈使用抗生素預防感染。針對部分易感人群（如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等）可能發生的腸源性細菌易位，可選擇喹諾酮類、頭孢菌素類、碳青霉烯類及甲硝唑等預防感染。SAP 患者病情較重，WBC 常明顯增高，我院常規使用抗生素對癥治療，所以無法比較兩組之間抗生素的使用差異。預防性使用抗生素可能無法有效預防WON，因此，需要進一步研究預防性使用抗生素對SAP 并發WON 的影響。

本研究具有局限性，由于是回顧性研究，一些患者數據缺乏完整性，可能導致結果有一定的偏差。此外，因為臟器功能衰竭，病情危重，并不是所有患者在入院時均接受了增強CT 檢查，而不完整的影像學檢查阻礙了ANC 的早期診斷，可能影響統計學分析結果。

綜上所述，高BMI、D-二聚體升高和高脂血癥性胰腺炎是SAP 并發WON 的獨立危險因素。傳統的治療方法，即使是強化治療，也不足以預防具有這些危險因素的患者發生這一嚴重并發癥。需要進一步研究以確定防止發生WON 的治療方法，進而改善SAP 并發WON 患者的預后。