低劑量利伐沙班在非瓣膜性房顫患者中有效性和安全性的Meta 分析*

孫 潔，陳國梅，黃 吉

太倉市第一人民醫院（蘇州大學附屬太倉醫院）藥劑科，太倉215400

心房顫動（atrial fibrillation，AF），簡稱房顫，是一種常見的室上性心律失常。在全球疾病負擔（GBD）的一項研究估計，2010 年房顫的全球年齡調整后的患病率為0.5%左右[1]。鑒于房顫的患病率隨著年齡的增長而增加，血栓栓塞是心房顫動最大的臨床危害，因此目前各房顫指南已將抗凝列于房顫治療策略中的首位[2]。較經典藥物華法林，新型口服抗凝藥利伐沙班（Rivaroxaban）劑量相對固定、藥物食物及疾病相互作用少、嚴重出血（如顱內出血等）并發癥少等，被越來越多患者所接受。但目前國內對其特異性拮抗劑可及性差，在發生嚴重出血時，存在一定安全隱患，尤其是老年及出血風險較大的患者，臨床醫生在用藥時普遍考慮低劑量使用。囿于利伐沙班低劑量使用的療效及安全性還需要大量的臨床研究加以證實，故本文將通過Meta 分析對這一情況進行探討，為臨床用藥提供參考。

2 資料與方法

2.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、GeenMedical、中國知網（CNKI）、維普數據庫、萬方數據庫，查找所有比較低劑量利伐沙班和華法林治療非瓣膜性房顫的有效性和安全性的隨機對照試驗和隊列研究，并追溯納入文獻的參考文獻。英文以“Rivaroxaban”、“low-dose”或“different dosage”,”Atrial Fibrillation”,”Warfarin”為檢索詞，中文文獻以“利伐沙班”、“低劑量”或“小劑量”、“房顫”、“華法林”為檢索詞，檢索時間均為建庫至2020 年7 月31 日。

2.2 文獻質量評價

采用NOS 量表對納入的隊列研究進行質量評價。評分項目總分9 分：①隊列選擇情況4 分；②組間可比性2 分；③結局暴露因素的測量或結果測量3 分。NOS 量表評分≥5 分為高質量文獻。以Jadad 改良后的評分量表評價納入的隨機對照試驗質量，評價標準為：①由計算機產生的隨機數字或類似方法記2 分，提及隨機試驗、但未描述隨機分配的方法記1分，未隨機或者采用交替分配的方法如單雙號記0 分；②充分隨機化隱藏記2 分，不充分隨機化隱藏記1 分，交替分配或未使用隨機化隱藏記0 分；③采用了完全一致的安慰劑片或類似盲法記2 分，試驗陳述為盲法、但未描述方法記1 分，未采用雙盲或盲的方法不恰當記0 分；④描述了撤出或退出的數目和理由記1 分，未描述撤出或退出的數目或理由記0 分。總分0～3 分視為低質量文獻，4～7 分視為高質量文獻。

2.3 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為經心臟彩超、心電圖證實為非瓣膜性房顫的患者；年齡≥18 周歲；CHA2DS2-VASc 評分均≥2 分（S2 和A2 分別代表既往有血栓栓塞病史和年齡≥75 歲）。這兩項因素可成倍增加患者血栓栓塞的風險,是房顫患者血栓栓塞的主要危險因素，所以這兩項的評分各為2分。而A、H、C、D、Sc、V 則分別代表年齡>65 歲、高血壓、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等。血管疾病是指心肌梗死、復合型主動脈斑塊以及外周動脈疾病，這幾項分別代表1 分。最高評分為9 分，CHA2DS2-VASc 評分≥2 者需口服抗凝藥物;評分為1 分者，口服抗凝藥物或不進行抗栓治療均可；無危險因素，即評分0 分者不需抗栓治療。HAS-BLED 評分為1～3 分（H：高血壓1 分，A：異常肝腎功能各計1 分，S：卒中1分，B：出血1 分，L：INR 值不穩定1 分，E：老年＞65 歲1 分，D：藥物、飲酒各計1 分，最高分9 分，總分≥3 分為出血高危患者）[2]。②入選的均為低劑量利伐沙班(15 mg 或10 mg）與華法林治療非瓣膜性房顫的有效性和安全性比較的隨機對照試驗或隊列研究。③評價指標包括卒中、體循環栓塞、全因死亡、顱內出血、消化道出血等。

排除標準：①隨訪時間小于6 個月。②臨床上已有明顯的活動性出血史患者。③嚴重腎功能不全（肌酐清除率<10 mL·min-1）及接受血液透析的患者。④凝血功能異常且伴有嚴重出血傾向的患者。

2.4 資料提取

由兩位研究者分別按照納入、排除標準獨立進行文獻篩選，遇到分歧時可通過討論或征求第三人意見的方式解決。提取內容包括第一作者的姓名、論文發表的時間、樣本量、患者基本信息、給藥方案、結局指標。

2.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網出品的RevMan 5.3、Stata12 軟件進行統計學分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，總發生率為二分類變量，采用危險度比（Risk Ratio，RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。對無統計學異質性的研究采用固定效應模型合并分析，存在統計學異質性的研究采用隨機效應模型合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

3 結果

3.1 文獻檢索結果及質量評價

通過數據庫檢索獲得相關英文文獻198 篇，中文文獻5篇，剔除重復的文獻61 篇，經閱讀文題和摘要后剔除不符合納入標準的文獻112 篇，然后閱讀全文，進一步排除數據不全或沒有對照組的文獻，最終納入6 篇合格文獻[3～8]。隊列研究按照NOS 量表評分，2 篇文獻均＞5 分。按照Jadad 改良后的評分量表評分，4 篇文獻均不低于4 分，均為高質量文獻。篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程

本研究納入文獻6 篇，患者總數為66334 例，納入文獻基本特征主要有第一作者、研究年份、總樣本量、利伐沙班劑量、華法林劑量、隨訪時間、年齡、男性所占比、CHA2DS2-VASc 評分、HAS-BLED 評分、INR、高血壓患者所占比、糖尿病患者所占比等。利伐沙班劑量為10～15 mg。研究的CHA2D2-VASc 評分≥2 分，HAS-BLED 評分在2 分左右。適當調整華法林用量使INR 基本穩定在2.0～3.0。結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3.2 低劑量利伐沙班和華法林組有效性比較

3.2.1 腦卒中6 篇文獻[3-8]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發生率，各研究無統計學異質性（P=0.59，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發生率低于華法林，差異有統計學意義[RR=0.80，95%CI（0.74，0.86），P＜0.000 01]，見圖2。

圖2 低劑量利伐沙班組與華法林組腦卒中發生率的比較

3.2.2 心肌梗塞4 篇文獻[3-5，7]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者心肌梗塞發生率，各研究有統計學異質性（P=0.06，I2=65%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者心肌梗塞發生率與華法林相比差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.53，1.11），P=0.16]，見圖3。

圖3 低劑量利伐沙班組與華法林組心肌梗塞發生率的比較

3.2.3 全因死亡4 篇文獻[3-5，7]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者全因死亡發生率，各研究有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者全因死亡發生率與華法林相比差異無統計學意義[RR=0.75，95%CI（0.50，1.12），P=0.16]，見圖4。

圖4 低劑量利伐沙班組與華法林組全因死亡率的比較

3.3 低劑量利伐沙班和華法林組安全性比較

3.3.1 顱內出血6 篇文獻[3-8]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者顱內出血發生率，各研究無統計學異質性（P=0.30，I2=18%)，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者顱內出血發生率低于華法林，差異有統計學意義[RR=0.55，95%CI（0.48，0.64），P＜0.00001]，見圖5。

圖5 低劑量利伐沙班組與華法林組顱內出血發生率的比較

3.3.2 消化道出血6 篇文獻[3-8]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者消化道出血發生率，各研究無統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者消化道出血發生率低于華法林，差異無統計學意義[RR=0.80，95%CI（0.56，1.16），P=0.24]，見圖6。

圖6 低劑量利伐沙班組與華法林組消化道出血發生率的比較

3.3.3 輕微出血4 篇文獻[3，6-8]，報道了采用低劑量利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫患者輕微出血（包括皮下出血、黏膜出血、鼻出血等）發生率，各研究無統計學異質性（P=0.93，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，采用低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者輕微出血發生率低于華法林，差異無統計學意義[RR=0.85，95%CI（0.53，1.39），P=0.52]，見圖7。

圖7 低劑量利伐沙班組與華法林組輕微出血發生率的比較

3.3.4 敏感性分析隨訪時間短的研究結果剔除后，與原始數據相對比，其變化差異無統計學意義，提示該研究結果比較可靠。

3.3.5 發表偏倚為考察納入文獻是否存在發表偏倚。針對不同的終點事件，繪制漏斗圖，見圖8。

圖8 各研究的漏斗圖

該圖形結構對稱，呈倒漏斗形式，結果為陽性，表明納入文獻無發表性偏倚。同時Begg’s 及Egger’s 檢驗均P＞0.05，說明漏斗圖是對稱的，研究不存在偏倚。

4 討論

心房顫動是臨床最常見的持續性心律失常[9]。全球流行病學調查顯示，2010 年房顫的全球患病率為0.5%，其中年齡＞40歲的人群患房顫的終生風險分別是男性26%、女性23%[1]。房顫的患病率及發病率均隨年齡增長逐步增加，且各年齡段男性均高于女性[10]。我國一項流行病學調查顯示，房顫年齡校正后患病率為0.65%，在＞80 歲人群中高達7.5%[11]。另一項調查結果顯示，我國房顫年齡校正后患病率為0.74%，＜60 歲男女患病率分別為0.43%和0.44%，＞60 歲男女患病率分別增長至1.83%和1.92%[12]。房顫是腦卒中的獨立危險因素[13]，有研究表明，房顫患者的中風率是每年4.5%，其中一半以上可導致死亡或終身殘疾[14]。因此，預防房顫引起的血栓栓塞是房顫治療環節中重要的一節。在有血栓栓塞危險因素的房顫患者中，應用華法林抗凝可明顯減少血栓栓塞事件，并改善患者的預后[15]。近年來新型口服抗凝藥也被證實可明顯減少腦卒中和血栓栓塞并發癥，同時可顯著降低顱內出血的風險[16，17]。華法林作為傳統的抗凝藥物，臨床適應癥和療效得到較好的證實；但其容易受食物、藥物的影響，而且需要通過定期監測INR 指標來調整劑量，治療窗比較窄，個體差異大。即使在發達國家中也只有一半患者根據臨床實踐指南服用華法林[18]。

利伐沙班作為新型口服抗凝藥的一種，選擇性地阻斷Xa 因子的活性位點，特異性高，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以發揮活性，獨立于內源性抗凝血酶發揮作用[19]。利伐沙班吸收迅速，口服后2～4 小時內達到峰值，生物利用度高。利伐沙班經細胞色素P450（CYP）3A4、CYP 2J2 和不依賴CYP 的機制進行代謝，約三分之二的藥物通過代謝降解，其余三分之一以原型藥物主要經腎臟主動分泌的方式隨尿液排泄，與質子泵抑制劑沒有相互作用[19,20]。

在此次研究中，考慮到不同隊列研究可能究存在納入患者受到干擾因素不可控、偏倚來源多等因素的影響，但RCT設計嚴密，研究組間可比性強，減少了一定的選擇偏倚，結論可靠，但由于嚴格的納排標準，樣本量不夠大，所以把它們分成不同的亞組，結果顯示，低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者腦卒中發生率低于華法林，差異有統計學意義，而在隊列研究亞組中這種差異更明顯。但是在心肌梗死、全因死亡方面，低劑量利伐沙班的有效性與華法林總體差異雖無統計學意義，但在隊列研究亞組中，可能由于研究人數較多，事件發生數量被記錄的更全面，而結果更傾向于低劑量利伐沙班。

低劑量利伐沙班和華法林組安全性比較結果顯示，在顱內出血方面低劑量利伐沙班出血發生率低于華法林，差異有統計學意義，同樣，在隊列研究亞組中這種差異更顯著。輕微出血發生率與華法林相比，差異無統計學意義。值得注意的是，低劑量利伐沙班并未體現出其常規劑量與華法林比較在消化道出血發生率上的差異，表明低劑量的利伐沙班不增加消化道出血風險。而在RCT 亞組中，Z 值的P=0.08，以本研究的檢驗水準α=0.05 要惋惜地拒絕無效假設，但是期待樣本量更大、質量更高的多中心RCT 對這個問題繼續開展研究，未來可能會有陽性結果。

綜上所述，本文通過全面檢索文獻，納入研究包括隊列研究和RCT，對低劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者安全性和有效性的相關文獻進行Meta 分析，結果發現，與華法林治療相比，低劑量利伐沙班能更有效地降低腦卒中的風險，不增加消化道出血風險，且有較強減少消化道出血風險的傾向。而在全因死亡、心梗及輕微出血的發生率方面雖未看到低劑量利伐沙班的更多優勢，但并不增加這些事件的發生率，與華法林相比，有效性及安全性并沒有下降。

最近的臨床實踐[21，22]顯示，為了防止出血并發癥，各國都傾向于使用低劑量的新型口服抗凝藥（NOACs）。特別是亞洲人群，接受低劑量利伐沙班(10～15 mg·d-1)的患者數極高（約93%），這可能是與體型差異、年齡大、合并癥多、害怕藥物引起的醫源性出血事件、經濟（藥物費用）問題等原因有關。值得注意的是，不適當的處方低劑量NOACs 可能導致更多血栓栓塞事件，而不能更多地減少大出血。這與心血管并發癥[23]而住院的發生率增加相關。

因此，結合利伐沙班藥理、藥動學特點，使用低劑量利伐沙班用于長期需要抗凝治療的非瓣膜性房顫患者是可行的。本研究沒有進一步對納入患者的年齡、性別、肝腎功能狀況、合并藥物、用藥依從性等作分層次探討，結果可能不全面。由于納入研究的患者基本情況、地區種族、藥物使用劑量及療程等方面存在一定的差異性，且主要重大事件數較少，可能會影響Meta 分析結果。期待有更多的臨床相關試驗研究，為臨床合理用藥提供循證證據。