兒童用藥新劑型—微片的評價和思考

劉 涓，任連杰

國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京100022

微片（mini-tablets）也稱迷你片，是一種微型的片劑，相比普通口服制劑，具有易于吞服、劑量準確且可靈活調整、化學穩定性良好等優點，已成為近年來兒童用藥品開發的新趨勢。目前國外已有多個適用于兒童人群的微片制劑上市，其開發路徑多數是在常規口服固體制劑基礎上進行改良，以得到適宜兒童人群給藥的劑型。根據我國化學藥品注冊分類相關規定，現階段微片多按照改良型新藥的要求進行開發、申報和審評。本文從臨床應用價值、處方工藝、質量控制、患者可接受性等多方面對微片的開發現狀進行闡析，并對相關技術評價的關注點提出建議。

1 微片的基本概況

1.1 名稱及定義

目前微片尚未收載于 《中國藥典》、《美國藥典》、《歐洲藥典》和《日本藥典》，國內外對其稱謂也尚無明確統一的叫法，文獻中出現過的名稱還包括“micro-tablets”、“min-tabs”和“small tablets”。在已上市產品中，微片制劑也部分被稱為顆粒劑，如Lamisil?（鹽酸特比萘芬口服顆粒）。現階段對微片直徑的大小也沒有嚴格的界定。部分國內外文獻將經特制的壓片機模沖壓制而成的直徑小于3 mm 的微型片劑定義為微片[1，2]。世界衛生組織（WHO）藥物制劑規范將直徑小于4 mm 的微型片劑定義為微片[3]。

1.2 特點

微片既能夠以單一單元給藥，也可像微丸、顆粒一樣以多單元形式給藥（multiple unit dosage forms，MUDFs）。作為單一單元給藥時，可改善普通片劑或膠囊劑不利于低齡兒童吞咽的問題；作為多單元給藥時優點包括[4，5]四個方面：①集合了口服液體制劑和口服固體制劑的優點，一方面可以像液體制劑一樣靈活調整給藥劑量，可提供個性化的給藥方案；一方面可以具有固體制劑一樣的良好穩定性，一般不需要額外加入穩定劑和抑菌劑，且易于包裝和攜帶。②微片可以在胃腸道高度分散，減少對胃腸道的局部刺激，降低部分藥物的突釋風險。③可將不同釋放速率的微片裝入膠囊或者壓成片劑，調節藥物釋放速率。④微片受胃排空速率的影響較小，因而個體內和個體間生物利用度差異性較小。

和常見的微丸、顆粒相比，微片還具有以下工藝優點[5，6]：①微片通過壓制而成，片重和大小都更加可控，劑量更精確，批間和批內的差異更小。②微片的制備工藝和普通片劑制備工藝相同，工藝較簡單，生產效率更高。③微片制備工藝可適用于遇水或熱不穩定的藥物，而微丸制備工藝一般需要水或有機溶劑，干燥過程中還需要加熱，對于遇水或熱不穩定的藥物一般不適用。④微片大小均勻、表面光滑，更容易包衣，節省包衣材料。

1.3 國內外上市品種及申報情況

我國尚無微片制劑獲批上市，僅可查詢到若干申報臨床的品種，如拉莫三嗪微片、巰嘌呤微片等。國外則有少數微片制劑獲批上市，其中部分微片系裝填于膠囊中，可以吞服整粒膠囊，也可以將膠囊打開服用其中的微片；部分微片裝填于袋中。現匯總了國外部分微片上市藥品，見表1。

表1 國外部分微片上市品種信息

2 微片制劑的評價

微片是一種微型的片劑，因此其開發應首先遵循普通片劑的常規技術要求。當微片開發為適用于兒童用的藥品時，則還應參考兒童用藥品的相關指導原則，如《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》[9]等相關技術要求、來指導開發和評價工作。需重點評價的內容包括：

2.1 臨床應用價值

長期以來我國兒童用藥品一直存在可及性較低的問題，主要表現包括：兒童用藥品種數整體較少，且缺少適宜兒童使用的劑型，兒童用藥說明書信息缺失，存在大量將成人用藥品超說明書供兒童使用的現象等[10]。這些用藥現實很可能會導致兒童用藥劑量不準確、生物利用度改變、患兒可接受性差等問題。因此開發出適宜兒童給藥、易于運輸和保存、便于劑量準確調整的新劑型，是解決我國兒童用藥問題的關鍵切入點，具有很高的應用價值。

口服液體制劑劑量調整靈活，易于低齡兒童或無法吞咽固體的兒童吞服；但是常見化學穩定性差、劑量準確性差、含有防腐劑等缺點。相比較而言，口服固體制劑穩定性較好，保存和運輸方便。然而其對于低齡兒童給藥存在以下主要問題：①吞咽比較困難，可能產生吐藥現象或窒息危險[1]。②常常需要與食物/飲料混合后服用，這類調制很容易導致用藥劑量不準確、影響藥物療效或造成毒副作用等問題。③適口性較差，導致兒童產生厭惡情緒，從而拒絕服藥，給家長或護理人員帶來很大的困擾。

微片則結合了口服液體制劑和固體制劑各自的長處，相較于目前市場上常見的兒童用劑型，具有以下優點：①微片可改善兒童患者對普通口服固體制劑吞咽困難的問題。很長一段時間以來，制藥企業一直在探尋解決低齡兒童吞咽困難的解決方案，吞咽問題是開發兒童用口服劑型必須考慮的核心因素之一。早期很多研究者采用的開發策略是通過培訓讓6 歲以下的兒童學習服用口服固體制劑，而近十多年以來，隨著對微片研究的深入，國外很多機構對微片在0.5～6 歲兒童的臨床適用性進行了考察，根據多項臨床研究匯總結果顯示[1]，50%～60%的2～3 歲兒童能完整吞服微片，4 歲以上兒童絕大部分能完整吞服微片，其他大部分則通過一定咀嚼后吞服，僅個別有吐出。②微片可同時滿足給藥劑量準確與靈活調整劑量的要求。采用壓片工藝制備的微片，含量準確可控，且具有良好的均一性。不同年齡段的患兒可根據個體化用藥方案，配合使用適宜的計量裝置（如微片計數器），對微片進行計數服用，實現精確、靈活地分劑量給藥。這個優點一方面克服了口服固體制劑將藥片碾碎后分劑量服用或將膠囊內容物打開后分劑量服用而造成的劑量不準確和安全性風險；另一方面避免了口服液體制劑（或需分散于溶劑后再服用的口服固體制劑）藥液殘留于包裝或者給藥裝置中、對劑量準確性產生的潛在不良影響。③此外，將微片與低齡兒童常用的口服液體制劑進行比較，微片還具有以下優勢：良好的化學穩定性，藥品有效期長；體積小，便于運輸、保存和攜帶；通過包衣等常用制劑技術即可實現良好的掩味或矯味；為實現緩控釋劑型的開發提供了可能。可顯著減少抑菌劑、抗氧劑、矯味劑、甜味劑、溶劑等輔料的使用，降低由相關輔料引入的安全性風險。

在開發改良型兒童用微片時，從藥學開發的角度出發，評價其臨床價值時應重點關注以下幾個方面：①結合健康狀況或疾病進展情況，證明微片對目標年齡兒童的適宜性。例如，目標年齡兒童對微片大小、形狀、適口性等的可接受性；②評估窒息、誤吸和咀嚼等可能導致臨床使用中的安全性風險以及風險的可控性；③多單元給藥時目標年齡兒童對給藥片數的可接受性，以及分劑量給藥時微片計數的準確性和便利性等。研發申請人一般情況下需提供針對目標年齡兒童的臨床研究報告或相關文獻、來作為支持性研究數據。與此同時還需關注規格設置的合理性，針對目標年齡兒童相關生理和病理特點，綜合考慮起始劑量、增加劑量、維持劑量，選擇適宜臨床個體化給藥方案的規格。

需特別指出的是，現行法規要求開發化學藥品改良型新藥應具備明確的臨床優勢，兒童用改良型新藥的臨床優勢判斷標準并非具有臨床價值即可，還需結合臨床需求程度、與已有上市劑型（例如，已有相同規格的口服溶液、分散片等）比較等等各個方面綜合進行評估[11]。

2.2 處方工藝開發

微片的處方工藝開發通常情況下應遵循普通片劑的相關要求，而微片在基本理化特點、臨床使用等方面與普通片劑相比又具有一定的特殊性，因此，建議參照ICH Q8 等技術指導原則[12]，綜合考慮產品質量、有效性、安全性、患者依從性等來總結目標產品質量概況（QTPP），并基于QTPP、開發知識的積累以及風險評估等確定產品的關鍵質量屬性（CQA），以及相應的控制策略。與普通片劑相比，微片的開發應特別關注的質量屬性包括：影響兒童人群口服順應性的微片性狀（包括大小、性狀、顏色、口味等）；影響給藥劑量準確性的含量和含量均勻度/重量差異；此外還有確保分劑量準確性和給藥便利性的包裝系統及微片計數裝置[9]等。

對于微片的整體控制策略而言，由于微片尺寸小，片芯硬度高，壓片所用壓片機的沖頭和模圈的尺寸小，這些特點在混合顆粒或粉末的可壓性和流動性、壓片裝填的準確性和均一性等方面均提出了比常規片劑更高的要求[13，14]。表2 給出了某速釋微片QTPP、CQA 的分析示例。

表2 某速釋微片QTPP 與CQA 分析示例

在處方開發的評價上重點關注原輔料的篩選和物料屬性的控制。對于輔料種類和用量的安全性評估應參照相關指導原則的要求，基于目標年齡兒童的生理和病理特點進行綜合評估。對影響混合顆粒/粉末可壓性和流動性的關鍵理化特性，如晶型、晶癖、粒度及粒度分布、密度、比表面積等均進行考察和優選，并制定合理的控制策略。例如，當粉體粒度太大時可能會堵塞沖模，還可能影響填料均勻性，從而影響重量差異和含量均勻度[15]；而若粉體粒度過小或細粉過多時，則可能導致飛粉、漏粉等現象。

在生產工藝的評價上，重點關注影響制劑性能和商業化規模可生產性的關鍵步驟和工藝參數（如混合速度及時間、干法制粒壓力、壓片壓力、飼料深度等）、過程控制、中間體控制（如顆粒或粉末的混合均勻度、片劑硬度和重量差異）的合理性。同時特別關注壓片設備的耐用性，包括生產過程中可能發生的沖頭與模圈受損現象[16]，從而引起微片碎裂及均一性差等問題。對于生產工藝驗證，應關注可能的最差工藝條件，結合風險評估制定合理的過程控制、取樣計劃和驗證要求。

2.3 質量控制

從已上市品種來看，微片可裝填于膠囊中給藥，也可采用袋裝形式以單一單元或多單元片劑給藥，其質量控制首先應符合相關劑型ICH 以及《中國藥典》等相關要求。與此同時，還應針對微片自身的制劑特點進行評價[17，18]。

①性狀：一般需包括微片的顏色、大小、性狀等描述。微片外觀應完整光潔，色澤均勻，直徑通常不超過4 mm。注意應提供適當的研究或臨床證據、以支持片劑大小和形狀的選擇[9]。②脆碎度：微片在包衣、裝填、儲存和運輸過程中不可避免地會受到震動或摩擦，而且微片的片芯強度與普通片劑存在一定差異，因此在開發過程中應關注微片受到震動或摩擦之后抗碎裂的能力，脆碎度作為一項重要的控制項目應予以關注。有文獻報道，由于靜電作用，微片在測量過程中可能出現聚集現象而產生不規則滾動，通過增加轉速或者添加玻璃珠可以減輕聚集現象；但是應該關注該方法與產品在工藝（如包衣、包裝）和運輸中碎裂傾向的相關性[17]。③重量差異：微片重量差異是生產過程控制和質量評價的重要指標，由于微片本身尺寸較小，即使微小的重量波動也可能引起顯著的含量變化。通常采用普通片劑的藥典方法進行測定重量差異，并應符合相應的限度要求。④含量均勻度：當作為多單元給藥制劑時，對單個微片的含量均勻度一般沒有特殊要求，通常取多個微片進行測定，具體應綜合考慮單次服用的最小劑量來確定。但是在藥品開發階段，考察單個微片的含量均勻度對處方工藝的優化可提供很有價值的數據。當作為單一單元給藥制劑時，一般應按照普通片劑要求測定并控制含量均勻度。⑤崩解時限：相比常規片劑，微片的崩解時限有時候非常短，限制了其測定意義，這時候建議進行溶出度檢查。需注意的是，在《中國藥典》中，片劑崩解時限檢測采用的升降式崩解儀，吊籃篩孔為2.0 mm，對于直徑小于2.0 mm的微片可能不適用，此時需考慮選用篩孔較小的崩解儀。⑥溶出度：微片溶出條件的篩選通常需要考慮的因素與常規片劑相同，包括溶出介質、溶出裝置、轉速和取樣時間等，需關注溶出方法的區分力考察。作為多單元給藥制劑時，可能還需考慮根據單次服用劑量，選擇檢測溶出度時精準微片的個數。有報道顯示，灌裝在膠囊中的微片，在吸水溶脹時可能產生黏附性聚集，影響溶出行為，此時需酌情考慮進行處方工藝的優化來阻止黏附作用，降低影響體內釋藥行為的風險[19]。

2.4 患者可接受性

評估目標年齡患兒可接受性是藥學和臨床開發中必不可少的一部分。一般情況下宜優先以目標年齡兒童為研究對象進行患者可接受性的臨床研究[9]。國際上尚無統一的可接受性研究試驗方法和評價標準。對于微片的可接受性研究，應結合目標年齡兒童的生理和病理特點進行探討，選擇適宜的方法和評價標準。重點關注的因素包括、但不限于：適口性及易吞咽性（如微片的口味、大小、質地）、外觀（如包衣顏色、形狀、刻字）、給藥劑量（如微片單次服用數量）、給藥方式、給藥頻率和療程、給藥和計量裝置、初級和次級包裝系統等。特別關注需要服用多個微片時，應針對目標年齡段患兒論證微片數量的可接受性。對于治療窗窄的藥物而言，還應特別注意微片計數的準確性，以減少劑量錯誤造成的風險。

對于微片易吞咽性的評估，有多項臨床研究采用完整吞服、咀嚼、吐出、嗆咳等幾項重要指標進行統計。一方面獲取目標年齡段兒童完整吞服微片的實際情況；另一方面獲取可能產生的吐藥現象或窒息危險等風險提示[1]。對于微片適口性的評估可采用國內外常見方法，例如，體外評估方法中的溶出試驗、包衣完整性考察、仿生味覺系統（電子舌）等；體內評估方法中的人體志愿者試驗、動物味覺傾向性測試（如大鼠BATA 模型）等[20]。在研究中還應關注體內方法和體外方法結果的相互確認。有研究顯示，在一定條件下適口性研究的體內和體外評估方法可建立一定的相關性[21]。

對于某些低齡患兒可能需將微片與食物或飲料混合服用來改良口感，使藥品更加易于吞咽，改善患兒的順應性，此時則應對藥品和食物或飲料混合的順應性、相容性和穩定性進行研究。例如，KALYDECO（Ivacaftor）說明書中規定：本品應與5 mL 軟的食物或飲料混合后服用，包括如蔬菜汁、酸奶、蘋果汁、水、牛奶或果汁等，混合物可穩定保存1 h。兒童用藥藥學開發相關指導原則[11]建議，研究者應按照規定探討口服藥品與普通食品或飲料混合的效果，并在說明書中明確說明何種食物或飲料已經證明適合與該藥品混合，如果已經評估并發現某些食物或飲料不適合混合，還應在說明書中提供適當的警告并給予解釋。如果尚未對食物或飲料進行混合研究，也應在說明書中載明。通常應避免與大量食物或飲料混合，避免因為兒童不能或不愿意服用全部混合物、而導致無法達到預期的給藥劑量。如果咀嚼藥物有可能影響順應性和藥物特性，應在說明書中明確標明：該食物或飲料混合后禁止咀嚼。同時，應進行相容性研究，論證混合后的藥物可保持穩定的放置條件和保存時限，并在說明書中進行詳細載明。需要指出的是，藥物和食物或飲料混合可能會影響藥品性能和藥代動力學行為。因此，當規定藥物與食物或飲料混合給藥時，需關注藥物與食物或飲料混合后對體內生物利用度的影響。

3 結語與展望

微片兼具口服固體制劑和口服液體制劑的優點，穩定性好，便于吞咽，劑量精確且可以靈活調整劑量，是一種可適用于大部分年齡段兒童的新劑型。現階段若將微片開發為適用于兒童人群的改良型新藥，首要應參照現行《化學藥品注冊分類及申報資料要求》、《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》 等相關規定，確定其改良是否具備明確的臨床優勢。對于微片的開發而言，多數是從提高患者、特別是目標年齡患兒的依從性為立足點進行的改良。建議在設計改良型制劑前，與行政監管機構進行溝通，確認立題的合理性以及臨床研發的相關要求。在此基礎上，結合目標兒童人群的生理和病理特征，綜合考慮產品質量、有效性、安全性、患者依從性的特點，指導產品的處方工藝開發，并制定適宜的質量控制策略。

現階段我國兒童用藥品市場相對較小，發展空間不足，制藥企業利潤整體較低，而針對目標年齡兒童開展相應的臨床研究將不可避免地提高微片的開發難度和成本，這也是當前開發各類兒童用藥品均面臨的一大難題。制約微片藥物開發的因素主要來自輔料和壓片設備所帶來的挑戰，其中受到可壓性和流動性的限制，適用于微片生產的輔料種類相對較少；同時由于微片壓片機在生產過程中因機械振動等原因可能造成移位或堵塞，壓制過程中易發生沖頭折斷或變形，導致生產不穩定以及設備損耗大等問題。

未來隨著國內外兒童用藥相關法律法規、技術指南體系的不斷完善以及制藥工業技術的不斷進步，開發微片的諸多障礙也將逐步被克服，微片的發展也將有更廣闊的前景。