表觀彌散系數術前評估胰腺神經內分泌腫瘤病理分級的價值

費 瑩， 王明亮， 溫 虹， 紀 元， 曾蒙蘇

1. 南京醫科大學附屬蘇州醫院，蘇州市立醫院放射科，蘇州 215002 2. 復旦大學附屬中山醫院放射科，上海市影像醫學研究所，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院病理科，上海 200032

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendo-crine neoplasms，pNEN)是一類生物學行為呈高度異質性的腫瘤，既可惰性生長，亦可侵襲性生長，甚至早期發生轉移，其生物學行為可能隨著疾病的進展而變化。近年來，pNEN的發病率明顯上升，隨著檢查技術的進步和健康體檢的普及，pNEN的臨床檢出率亦呈上升趨勢[1]。WHO 2017年消化系統腫瘤分類標準[2]將pNEN分為分化好的胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNET)和分化差的胰腺神經內分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC)。不同病理級別pNEN的生物學行為各異，患者的預后差別顯著。因此，準確判斷pNEN的病理分級，有助于臨床治療方案的制訂和患者的預后評估。

本課題組前期研究[3-4]發現，腫瘤的大小、形狀、邊緣、MRI信號均質程度、胰腺外侵犯和轉移等有助于術前預測pNEN的病理分級。彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)可以通過人體組織中水分子布朗運動的受限差異，來反映不同組織的信息。其量化參數表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)可定量反映組織內細胞的密集程度，可應用于良惡性病變的鑒別診斷、預后判斷及療效評估等。本研究探討ADC對pNEN術前病理分級的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月至2019年6月復旦大學附屬中山醫院診治的pNEN患者72例，其中男性43例、女性29例，年齡15～77歲，平均年齡(54±15)歲。30例患者有臨床癥狀，包括低血糖綜合征5例、腹痛或腹脹不適23例、黃疸2例；42例患者無明顯臨床癥狀。

納入標準：(1)經手術病理確診為pNEN；(2)術前進行MRI常規和DWI掃描；(3)MRI檢查前未接受過其他治療；(4)MRI檢查與手術間隔時間不超過1個月。排除標準：(1)圖像質量不佳，不能用于診斷和分析；(2)腫瘤太小，導致ADC的測量受容積效應影響。

1.2 MRI檢查方法 MR檢查儀包括Siemens Magnetom Avanto 1.5 Tesla超導MR機、Siemens Magnetom Aera 1.5 Tesla超導MR機。所有患者均進行常規MRI平掃、增強掃描和DWI掃描。平掃序列包括脂肪抑制屏氣快速自旋回波T2WI、梯度回波正反相位T1WI；增強掃描采用三維容積間插重建梯度回波抑脂T1WI序列，對比劑采用Gd-DTPA(劑量為0.1 mmol/kg)；DWI掃描采用呼吸門控技術，橫斷面單次激發平面回波成像序列：TR 8 000 ms，TE 67 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，FOV 380×380 mm，b值選取0和800 s/mm2。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上腹部MRI診斷經驗的放射科醫師在僅知曉患者為pNEN、不知曉手術及病理分級結果的情況下，通過PACS系統共同閱片，觀察瘤灶特征，并達成一致意見。在后處理工作站上首先結合平掃、DWI及增強圖像明確胰腺中瘤灶的位置，然后在DWI圖像上對應的瘤灶實性區域測量瘤灶ADC。ADC測量方法：選擇信號最低的腫瘤區，盡量避開囊變、壞死區域，手動繪制感興趣區域(ROI)，測量2次ADC，取平均值；在瘤灶上下層面且遠離發病部位的胰腺實性區域勾畫ROI，測量2次胰腺ADC，取平均值。

1.4 病理分析 參照WHO 2017年消化系統腫瘤分類標準[2]，將pNEN按照腫瘤細胞增殖指數Ki-67和有絲分裂指數分為pNET G1組、pNET G2組、pNET G3組和pNEC G3組(表1)。記錄患者術后免疫組化病理報告中瘤灶的Ki-67值。

表1 胰腺神經內分泌腫瘤的病理分類和分級

2 結 果

2.1 pNEN的ADC和Ki-67值的比較 72例pNEN均為單發，pNET G1組18例、pNET G2組36例、pNET G3組13例、pNEC G3組5例。結果(表2)顯示：4組間瘤灶ADC差異有統計學意義(F=75.474，P<0.001)，胰腺ADC差異無統計學意義(F=1.257，P=0.296)，瘤灶Ki-67值差異有統計學意義(F=108.653，P<0.001)。圖1示不同病理級別組pNEN的影像學表現。

表2 不同病理級別pNEN的ADC及Ki-67比較

圖1 各病理級別pNEN的T2WI、DWI和ADC

2.2 pNEN瘤灶ADC的兩兩比較 pNET G1組與pNET G2組、pNET G1組與pNET G3組、pNET G1組與pNEC G3組、pNET G2組與pNET G3組、pNET G2組與pNEC G3組間瘤灶ADC差異均有統計學意義(P<0.001)；pNET G3組與pNEC G3組間瘤灶ADC差異無統計學意義(P=0.233)。

2.2 pNEN瘤灶ADC與Ki-67的相關性 結果(圖2)顯示：pNEN瘤灶ADC與Ki-67負相關(r=-0.845，P<0.001)。

圖2 pNEN瘤灶ADC與Ki-67相關性

2.3 術前瘤灶ADC對pNEN分級的診斷效能 結果(圖3)顯示：ADC以1.596×10-3mm2/s為界值，區分pNET G1與G2的靈敏度為97.22%、特異度為83.33%，AUC為0.941(Z=13.340，P<0.001)；ADC以1.103×10-3mm2/s為界值，區分pNET G2與G3的靈敏度為83.33%、特異度為100%，AUC為0.968(Z=18.830，P<0.001)。在G3級pNEN中，分化好的pNET G3與分化差的pNEC G3組間瘤灶ADC差異無統計學意義，故無法以瘤灶ADC來區分pNET G3與pNEC G3。

圖3 術前瘤灶ADC對pNEN分級的ROC曲線

3 討 論

所有胰腺神經內分泌腫瘤均具有不同程度的惡性潛能，隨著病理級別的增高，其惡性程度升高。pNEN的病理級別與其生物學行為、患者的預后及臨床治療方案的選擇密切相關[5-7]。

本研究結果表明，隨著pNEN病理級別的增高，瘤灶ADC呈現遞降趨勢，與腫瘤細胞增殖指數Ki-67負相關，與國內外相關研究[8-10]結果一致。pNEN瘤灶與Ki-67負相關的原因如下：(1)高級別pNEN細胞的增殖速度更快，瘤體內細胞數目增多、細胞排列更加緊密，使細胞周圍間隙減小，導致水分子自由彌散受到限制；(2)不同病理級別pNEN腫瘤細胞的分化差異使細胞內核漿比例改變，導致水分子彌散運動的受限程度不同。

本研究結果顯示，高級別與低級別pNEN瘤灶ADC的差異存在統計學意義，ADC以1.596×10-3mm2/s為界值區分pNET G1與G2的靈敏度和特異度高，具有較高的診斷效能；ADC以1.103×10-3mm2/s為界值區分pNET G2與G3的靈敏度和特異度較高，也具有較高的診斷效能。因此，采用ADC有助于術前pNEN病理分級的評估。此研究結果與國內外相關文獻[8,11-12]報道相符。對于無法手術治療的pNEN患者，準確預測腫瘤的病理分級有助于制訂精準治療方案，改善患者預后。此外，本研究中，pNET G3與pNEC G3瘤灶ADC差異無統計學意義，可能與pNEC G3發病率較低，導致納入樣本量偏少有關，有待于今后加大樣本量進一步研究。

本研究不足之處：(1)由于是回顧性研究，掃描數據并不來源于同一臺MR機，對ADC測值可能產生一定影響；(2)部分病例腫瘤體積較小或內部囊變、壞死成分較多，ADC測量受到影響。

綜上所述，不同病理級別pNEN的ADC差異有統計學意義，與Ki-67負相關，ADC可區分低級別和高級別的pNEN，因此術前可采用ADC預測pNEN的病理分級。但是由于ADC測量易受到多種因素影響，今后可選擇腫瘤信號與胰腺正常實質信號的比值等更客觀的指標，以提高術前評估pNEN病理分級的準確性。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。