兒童嗜酸性粒細胞性胃腸炎糖皮質激素治療的預測因素分析

任路 李慧雯 熊莉婭 陳佩瑜 耿嵐嵐

（廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心消化科，廣東廣州510120）

嗜酸性粒細胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是以胃腸道中嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）異常浸潤為特征的慢性胃腸道疾病［1］。EGE可發生于任何年齡，臨床表現多樣，內鏡下表現無特異性，伴或不伴外周血EOS增多。EGE的發病機制尚不明確，可能與免疫功能異常反應、遺傳因素、藥物、感染等因素有關。治療上常以回避飲食結合抗過敏藥、抑酸劑、白三烯受體拮抗劑作為首選方案，當效果欠佳或病情反復時可能使用糖皮質激素治療。兒童EGE的治療目前尚無統一的共識或指南，出于對糖皮質激素使用依據的不明確和不良反應的擔憂，部分患兒的治療可能相對保守，從而造成了病情的繼續進展或反復，并使后續治療難度增加。如果能明確糖皮質激素使用依據，優化治療方案，將更有利于疾病轉歸和降低治療費用。現回顧性總結我院近年收治的EGE患兒的臨床資料，分析兒童EGE臨床特征和治療方案的關系，探討兒童EGE使用糖皮質激素治療的預測因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2012年1月至2020年12月廣州市婦女兒童醫療中心收治的EGE患兒182例為研究對象，根據治療過程中是否使用糖皮質激素分為激素組和對照組。EGE診斷標準［1］：（1）存在胃腸道癥狀；（2）胃腸道黏膜病理活檢見1個以上部位的EOS浸潤［≥20個EOS/高倍鏡視野（high-power field，HPF）］或高EOS腹水；（3）排除其他引起EOS增高的疾病，如EOS增多癥、寄生蟲感染、自身免疫性疾病、炎癥性腸病等。

1.2 方法

內鏡和病理：胃鏡檢查至十二指腸降部，腸鏡檢查至回腸末端，取胃竇、十二指腸、回腸末端、回盲部/升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸/直腸黏膜行病理學檢查。所取黏膜用10%甲醛固定，病理切片，行蘇木精-伊紅染色及Giemsa染色。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。計數資料以例數或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。logistic單因素和多因素回歸分析篩選出兒童EGE使用糖皮質激素治療的預測因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料和分類

共納入符合EGE診斷標準的患兒182例，其中激素組36例，對照組146例，糖皮質激素使用率為19.8%。男125例，女57例，年齡3個月至13歲，平均年齡（5±4）歲，有過敏史38例（20.9%），主要表現為食物過敏、藥物過敏、濕疹、過敏性鼻炎等。臨床癥狀分為一般胃腸道癥狀（腹痛、嘔吐、腹脹）101例（55.5%），腹瀉61例（33.5%），血便59例（32.4%），營養不良63例（34.6%）。實驗室檢查結果顯示：按照各年齡標準確診貧血（1月齡～＜90 g/L，4月齡～＜100 g/L，6月齡～＜110 g/L，≥6歲＜120 g/L）43例（23.6%），外周血EOS計數升高（＞0.6×109/L）32例（17.6%），血清白蛋白下降（＜35 g/L）58例（31.9%），血清總IgE升高（＞200 IU/mL）85例（46.7%）。內鏡下觀察，黏膜出現一般病變135例（包括充血水腫、糜爛、結節樣改變，74.2%），潰瘍/狹窄39例（21.4%）。黏膜病理顯示EOS浸潤平均計數（42±13）個/HPF，浸潤部位平均（2.8±1.0）個。

2.2 激素組和對照組臨床資料比較

激素組患兒血便、貧血、黏膜潰瘍/管腔狹窄的比例，以及黏膜EOS浸潤計數明顯高于對照組（P＜0.05）；激素組白蛋白水平明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組患兒年齡、性別、過敏史，一般胃腸道癥狀、腹瀉、營養不良、內鏡下黏膜一般病變的比例，外周血EOS計數、血清總IgE水平、EOS浸潤部位比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 激素組和對照組臨床資料比較

2.3 logistic回歸分析

將是否使用糖皮質激素設為因變量（是=1，否=0），將血便（有=1，無=0）、貧血（有=1，無=0）、黏膜潰瘍/管腔狹窄（有=1，無=0）、白蛋白下降（有=1，無=0）、黏膜EOS浸潤計數（連續變量）作為自變量，行logistic單因素回歸分析，結果顯示EGE患兒使用糖皮質激素治療可能與臨床出現血便、血清白蛋白水平下降、內鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄、黏膜EOS浸潤計數升高相關，與患兒貧血無相關性（表2）。logistic多因素回歸分析顯示內鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄、黏膜EOS浸潤計數升高是兒童EGE使用糖皮質激素治療的預測因素（表3）。

表2 EGE患兒使用糖皮質激素治療的單因素logistic回歸分析

表3 EGE患兒使用糖皮質激素治療多因素logistic回歸分析

3 討論

EGE的治療方案主要分為飲食回避、藥物和外科手術。有學者認為飲食回避應作為EGE的一線治療，特別是有過敏史的患兒［2］。飲食回避對25%～60%的EGE患者有效［3］，結合抗過敏藥、抑酸劑、白三烯受體拮抗劑等治療有效率可達到80%以上［4］。雖然20%～50%的EGE患兒有過敏性疾病史（本研究統計為20.9%）［5-6］，但并非全部為食物蛋白過敏，部分呼吸道或藥物過敏的患兒，選擇飲食回避是否有效值得商榷。本研究激素組和對照組患兒的過敏史比例并無區別，提示飲食回避并非適應所有伴過敏史的EGE患兒。因此雖然過敏史和EGE發病關系密切，但糖皮質激素治療無需以有無過敏史作為參考依據。也有學者認為EGE治療方案應以飲食治療為基礎，糖皮質激素為一線用藥選擇。有文獻報道影響食管以下胃腸道的嗜酸性疾病更嚴重且更難治療，只有一小部分患者對飲食療法有反應，口服皮質類激素通常是誘導緩解所必需的［3］。鑒于兒童消化道嗜酸性疾病中局限于食管發病的嗜酸性食管炎較為少見，大部分為胃腸起病，因此更加精準地判斷糖皮質激素的使用時機成為兒童EGE治療的關鍵。

EGE臨床表現以消化道癥狀為主，如腹痛、嘔吐、腹瀉、便血等［7］。這些癥狀無特異性，且可能受到感染、飲食結構、個人胃腸道反應的感受閾值等諸多因素影響，與本研究中兩組患兒一般胃腸道癥狀、腹瀉、營養不良的比例無明顯差異相符。激素組血便的比例明顯高于對照組，但多因素logistic回歸分析顯示其并非使用糖皮質激素治療的預測因素，提示雖然血便能一定程度反映EGE的嚴重程度，但單純以臨床癥狀還不足以全面評估病情和選擇治療方案。

EGE的實驗室檢查包括外周血EOS計數、血清IgE及白蛋白水平、缺鐵性貧血等，可作為其診治的輔助手段。本研究外周血EOS計數、血清IgE水平在兩組中比較無明顯區別，雖然激素組貧血比例高于對照組，白蛋白水平低于對照組，但納入logistic回歸分析中顯示差異無統計學意義。考慮為EGE的發病機制尚不明確，可能為IgE、非IgE等多種因子介導所致［8-9］；外周血EOS計數、血清IgE水平在部分EGE患兒中甚至可完全正常，如本研究統計分別有82.4%和53.3%的患兒外周血EOS計數和血清IgE水平正常；小兒貧血、白蛋白水平下降可能與喂養方式、飲食結構、營養攝入等多因素相關。故上述指標診斷和評估病情價值較為有限，均不能作為糖皮質激素治療的參考依據。

EGE的診治離不開內鏡的檢查，胃腸道黏膜病理活檢見EOS浸潤是診斷EGE的必要條件之一。EGE內鏡下表現無特異性，輕者僅表現為黏膜充血、水腫、甚至無明顯異常，嚴重時可見黏膜潰瘍或管腔狹窄。由于胃腸道黏膜EOS浸潤呈節段性分布［10］，同時內鏡操作依賴于醫生的技術及認知水平，導致病理活檢時可能漏檢，因此EOS浸潤部位的數量不能反映病情嚴重程度，本研究結果與之相符。本研究中激素組內鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄的比例和黏膜EOS浸潤計數明顯高于對照組，logistic多因素回歸分析提示兩者屬于糖皮質激素治療的預測因素。另有報道顯示，黏膜EOS浸潤計數增高亦是EGE病情復發的獨立預測因子，復發率高達60%～80%［11］。表明EGE患兒胃腸道嚴重受累時，單純的飲食回避和抗過敏治療已無法達到滿意的治療效果，而糖皮質激素可通過對細胞炎癥因子的抑制從而影響EOS的功能和誘導其凋亡，從關鍵機制上緩解EGE的病情［12］。鑒于EGE內鏡表現、病理結果與治療方案密切相關，應由熟練掌握胃腸鏡技術的內鏡醫師操作，對食管、胃、腸道進行全面評估及多點活檢。

目前國內口服的糖皮質激素主要是潑尼松和甲基潑尼松龍，長期使用可能會出現諸多不良反應，如皮質功能亢進、繼發感染、消化道潰瘍、骨質疏松等。因此EGE的糖皮質激素治療療程一般盡量在3～4個月內減停，本研究激素組患兒隨訪中亦未發現明顯不良反應的產生。布地奈德是臨床上已證實可有效治療EGE的藥物之一［13-14］，其不良反應相對較低，從長遠角度看具有較高的安全性，適合激素依賴性患者使用［15］。

本研究不足之處：（1）由于EGE發病率較低，且屬于單中心研究，因此入組病例數較少，可能存在一定的偏倚。（2）雖然提出黏膜EOS浸潤計數升高是兒童EGE使用糖皮質激素治療的預測因素，但具體界值尚無法確定。綜上所述，兒童EGE內鏡的全面檢查和各段黏膜多點活檢對于治療方案的選擇非常重要，當內鏡下發現黏膜潰瘍/管腔狹窄和病理顯示黏膜EOS浸潤計數明顯升高時，在排除相關禁忌證后，可以考慮使用糖皮質激素進行治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。