促性腺激素釋放激素類似物治療對中樞性性早熟和快速進展型青春期患兒成年終身高改善的Meta分析

儲昭樂 江輝 吳倩

（安徽省桐城市人民醫院兒科，安徽桐城231400）

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由于下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamiepituitary-gonadal axis，HPGA）功能提前啟動而導致女孩8歲前、男孩9歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現的一種常見兒科內分泌疾病［1］。由于骨骼成熟較快，骨齡超過實際年齡，骨骺提前愈合，影響患兒的成年終身高（final adult height，FAH），另外由于第二性征過早發育及性成熟，可能會有相應的心理問題或社會行為異常。快速進展型青春期（early and fast puberty，EFP）為性早熟界定年齡后至正常青春發育年齡前，即女孩8～10歲、男孩9～11歲出現HPGA啟動伴性征發育，但發育進程迅速，從一個發育分期進展到下一分期的時間較短（＜6個月），生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內出現骨齡明顯超過實際年齡，因骨骺早期愈合而影響FAH。

促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasing hormone analogue，GnRHa）的作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結合，開始可短暫促進黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）一過性釋放增多（“點火效應”），繼而使垂體靶細胞相應受體發生下降調節，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發育進程，延緩骨齡進展，從而保留骨生長板的生長潛能，實現身高追趕［1］。研究表明，6歲前患兒的GnRHa治療明確能改善其FAH［2-4］，但對于年齡大于6歲CPP/EFP患兒的GnRHa治療對FAH的改 善仍然存在爭議，一些研究報告了相互矛盾的結果，一些文章報道了GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH［5-11］，而另外一些研究認為GnRHa不能改善FAH［12-14］，為此，本研究檢索GnRHa治療青春期提前的相關文獻，對年齡在6歲以后的患兒，集中在身高方面的數據進行定量綜合，以期為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

（1）文獻納入標準：①隨機對照研究和病例對照研究；②CPP和EFP患者，治療年齡大于6歲；③對照組未接受治療，GnRHa治療組（以下簡稱試驗組）采用GnRHa治療；④觀察指標：FAH、預測成年身高（predictive adult height，PAH）、遺傳身高（target height，TH）、FAH的標準差分 值（FAH standard deviation score，FAHSDS）、身高獲益（FAH-PAH）；⑤文獻語種為英文和中文。

（2）文獻排除標準：①重復收錄的文獻；②合并其他疾病的患兒；③聯合其他藥物治療的試驗；④無需要的結局指標或未提供充分原始數據且索取無果，只有摘要而無全文；⑤綜述和病例報告等類型。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、MEDLINE、Embase、The Cochrane Library、中國知網和萬方數據庫，收集相關文獻。檢索時限均從建庫至2020年12月31日。英文檢索詞：“central precocious puberty”“early and fast puberty”“gonadotropin-releasing hor‐mone”“final adult height”。中文檢索詞：“中樞性性早熟”“快速進展型青春期”“促性腺激素釋放激素類似物”“終身高”。檢索策略英文以PubMed為例：用“（central precocious puberty）OR（early and fast puberty）OR CPP OR EFP”AND“（GnRH analogues）OR GnRHa OR GnRH-a OR（gonadotropin-releasing hormone analogue）OR（gonadotropin-releasing hormone analogs）”AND“height OR（final adult height）OR FAH”進行檢索；中文以中國知網為例：用“GnRHa OR促性腺激素釋放激素”AND“中樞性性早熟OR快速進展型早發育”AND“終身高OR成年身高”進行檢索。

1.3 資料提取及文獻質量評價

1.3.1 資料提取 參考Cochrane協作網推薦的方法編制資料提取表，由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，有不一致觀點通過討論進行解決。提取的資料包括：（1）文獻的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名等；（2）納入文獻研究對象的基本特征、干預措施和結局指標。

1.3.2 文獻質量評價 由采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版［15］提供的標準進行評價，若≤2條評估標準為高風險，則該研究發生偏倚風險小、質量高；若＞2條評估標準為高風險，則該研究發生偏倚的風險高、質量低。

1.4 統計學分析

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。連續變量用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示臨床療效指標。判斷異質性采用Q檢驗，I2≤50%時，表示各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型分析；I2≥50%認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型［16］。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入文獻的基本情況

按制定的檢索策略，共檢出GnRHa治療CPP/EFP的相關文獻共455篇，其中英文360篇，中文95篇，經閱讀標題、摘要或全文，最后篩選出符合納入標準的有10篇，全為英文文獻［5-14］。文獻篩選流程見圖1，納入10篇文獻相關信息見表1。所有文獻均以使用GnRHa治療為試驗組，未治療為對照組；10項研究共納入了720例參與者，其中試驗組475例，對照組245例，平均研究樣本量72例（范圍22～142例），其中結局指標包括：①FAH［5-14］；②FAHSDS［5，8，11，14］；③FAHPAH［10-12］；④FAH-TH［8-11］。見表1。

圖1 文獻篩選流程和結果

表1 納入10篇文獻的基本信息

2.2 文獻質量評價

使用Review Manager 5.4軟件中的評估工具評估所納入的每個研究的偏倚風險，僅1篇文獻為隨機對照研究［12］，其余均為病例對照研究［5-11，13-14］，其中高質量文獻4篇［10-13］，低質量文獻6篇［5-9，14］。見圖2。

圖2 研究偏倚風險評估 上圖為每項納入文獻的質量評估結果；下圖為每種偏倚風險評估結果的百分比。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FAH 10個研究［5-14］均涉及了FAH，共納入720例患兒，其中試驗組475例，對照組245例。各研究間異質性不大（I2=46.2%，P=0.053），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH，組間差異有統計學意義（WMD=3.30，95%CI：2.49～4.12，P＜0.01）。為進一步降低異質性，我們按治療時間進行亞組分析，結果顯示治療時間＞2年組（WMD=3.88，95%CI：2.95～4.81，P＜0.001）CPP/EFP患 兒 經GnRHa治療后能改善FAH，治療時間≤2年組（WMD=1.29，95%CI：-0.44～3.02，P=0.145）CPP/EFP患兒FAH無改善，提示治療時間＞2年組療效優于治療時間≤2年組。見圖3。

圖3 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變的森林圖

2.3.2 FAHSDS 有4個研究［5，8，11，14］涉及該療效指標，共納入320例患兒，其中試驗組231例，對照組89例。各研究間異質性不大（I2=33.1%，P=0.214），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示GnRHa能改善患兒FAHSDS，組間差異有統計學意義（WMD=0.51，95%CI：0.29～0.73，P＜0.01）。見圖4。

圖4 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAHSDS改變的森林圖

2.3.3 FAH-PAH 有3個研究［10-12］涉及該療效指標，共納入199例患兒，其中試驗組146例，對照組53例。各研究間有異質性（I2=66.3%，P=0.051），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示試驗組終身高獲益高于對照組，差異有統計學意義（WMD=2.89，95%CI：2.17～3.60，P＜0.01）。見圖5。

圖5 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH-PAH改變的森林圖

2.3.4 FAH-TH 有4個研究［8-11］涉及該療效指標，共納入249例患兒，其中試驗組185例，對照組64例。各研究間有異質性（I2=82.8%，P=0.001），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示GnRHa不能改善FAH-TH，組間差異無統計學 意 義（WMD=4.26，95%CI：-0.23～8.74，P=0.063）。見圖6。

圖6 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH-TH改變的森林圖

2.4 發表偏倚

對GnRHa治療CPP/EFP患兒的療效（FAH改善）行發表偏倚檢驗，Begg檢驗Z=0.18，P=0.858；Egger檢 驗t=0.60，P=0.567，且95%CI：-1.872～3.178。結果均提示無明顯發表偏倚，見圖7。

圖7 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變發表偏倚檢驗 Begg法和Egger法檢驗均提示無明顯發表偏倚。

2.5 敏感性分析

剔除任一研究后，比較Meta分析合并值WMD及其95%CI變化不大，未改變Meta分析結果的方向，說明研究合并結果穩定性較好，結果基本可靠，見圖8。

圖8 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變敏感性分析 合并值WMD及其95%CI變化不大，說明納入Meta分析的各研究合并結果基本穩定。

2.6 不良反應

所有的研究均無嚴重不良反應報道。

3 討論

隨著環境風險因素暴露增加，CPP/EFP的發病率逐年升高［17］，其治療也愈發受到兒科醫生的重視。CPP/EFP致FAH受損源于雌激素提前暴露導致骨齡加速，損害了患兒的生長潛能，使患兒的生長潛能和時間窗縮短。改善FAH是GnRHa治療CPP/EFP的主要目標。GnRHa治療實現患兒FAH改善的機制是經GnRH受體調節而抑制垂體促性腺激素的釋放，進而抑制性激素的分泌，延緩骨齡進展，從而保留骨生長板的生長潛能，實現身高追趕。這一過程并非靠生長加速而是延長可繼續生長的時間。

關于GnRHa改善CPP/EFP患兒FAH的有效性，國外共識認為GnRHa治療對＜6歲CPP女童身高獲益明顯，對6～8歲CPP女童身高獲益不詳［18-19］。已有發表的系統綜述評估GnRHa治療兒童CPP的長期療效和安全性。該研究從3 515篇文獻中篩選出98項研究，涉及105篇參考文獻，共收集了5 475名CPP患兒（98.5%為女孩）的數據，這些數據包括接受GnRHa（任何給藥方案）或GnRHa聯合生長激素長期治療（≥6個月）的CPP患兒，分析結果表明GnRHa治療改善女孩的FAH超過2.32 cm，而且接受GnRHa治療的女孩平均FAH高于她們的TH或與之接近［20］。該系統綜述僅評估了CPP患兒，且納入的研究包括單一觀察無對照組的研究，沒有對納入的研究進行偏倚風險評估。另一系統綜述［21］評估了GnRHa在改善7～10歲青春期啟動的女孩FAH方面的有效性，納入6項研究，共332名女生，平均治療時間為2年，分析結果顯示組間差異無統計學意義（WMD=0.50，P=0.42），與本研究結果相反，但他們納入病例數少，平均治療時間較短，且未按治療時間進行亞組分析。

本研究對10篇文獻進行Meta分析，包括720名受試者，其中試驗組475例，對照組245例，探討GnRHa改善CPP/EFP患兒FAH的療效。Meta分析結果顯示GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH。按治療時間進行亞組分析，結果顯示治療時間＞2年組經GnRHa治療后能改善患兒FAH，治療時間≤2年組經GnRHa治療后患兒FAH無改善，說明治療時間＞2年組療效優于治療時間≤2年組。GnRHa能改善患兒FAHSDS，且使患兒終身高獲益；但不能改善FAH-TH。

一項評價GnRHa聯用重組人生長激素治療CPP/EFP患兒并改善其FAH的多中心回顧性研究［22］，涉及CPP/EFP患者448名，年齡均在8歲以上，并對所有患者進行隨訪，直至達到FAH，結果顯示在身高獲益（FAH-PAH）方面，聯合治療組［（9.51±0.53）cm］、單用GnRHa治療組［（8.07±0.37）cm］、對照組［（6.44±0.91）cm］間差異有統計學意義，聯合治療組身高獲益更明顯，這與一項Meta分析結果一致［23］。

青春期早熟因為第二性征過早發育及性成熟，會帶來一定的心理和社會問題，會困擾父母，甚至影響治療［19］；證據表明，GnRHa治療不僅能改善患兒認知功能，也會減少一些兒童心理和社會問題［24-25］；同時研究證明GnRHa治療不增加超重/肥胖的風險、不增加多囊卵巢綜合征發生率，且GnRHa治療未增加糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病的風險［20］。

本研究的發表偏倚結果顯示，所納入文獻存在發表偏倚的可能性小；同時考慮到治療時間、試驗類型、最大樣本量可能會對結果產生影響，進行了敏感度分析，結果均較為穩定，表明納入的文獻中FAH指標合并效應結果較為可靠；然而納入FAH-TH指標合并效應存在一定的異質性，可能與每次試驗納入標準不一致有關。本研究的不足之處和局限性：（1）隨機對照研究僅1篇，其余均非隨機對照試驗，通常對照組由拒絕干預的患者組成；（2）文獻質量差異較大，文獻總體質量較低，總樣本量較小；（3）使用的GnRHa種類、劑量差異較大，療程不一。

綜上所述，GnRHa治療能改善CPP/EFP患兒FAH，尤其治療時間＞2年的患兒身高獲益更明顯，對于預測FAH嚴重受損者建議聯用重組人生長激素；此外，GnRHa治療過程中未見明顯嚴重不良反應。但結論的可靠性，尚需更多的大樣本、高質量的前瞻性隨機對照研究進一步驗證。