17歲男童反復腹痛、腹腔積液伴嗜酸性粒細胞增多

楊坤 羅榮華 孫一來

（山東省泰安市中心醫院1.兒科；2.胰腺疝外科，山東泰安271000）

1 病例介紹

（1）病史：患兒男，17歲，因腹痛、腹瀉3年，加重3 d入院。3年前患兒進食“老酸奶”后出現腹痛、腹瀉、腹脹入我院治療，食欲差。查彩超示大量腹腔積液；血常規示白細胞計數33.84×109/L（參考值4×109/L～10×109/L），嗜酸性粒細胞百分比71.9%（參考值0.5%～5%），嗜酸性粒細胞計數24.34×109/L（參考值0.05×109/L～0.5×109/L），血紅蛋白178 g/L（參考值120～160 g/L），紅細胞計數5.76×1012/L（參考值4×1012/L～5.5×1012/L），血小板計數344×109/L（參考值100×109/L～300×109/L）；血清變應原特異性IgE檢測示對塵螨、牛肉有過敏傾向；大便常規、肝腎功能、甲胎蛋白、癌胚抗原未見明顯異常；全腹CT平掃示大量腹腔、盆腔積液。骨髓細胞形態學檢查示增生活躍，粒系比例增高，嗜酸性粒細胞明顯增高（圖1）；骨髓流式細胞免疫熒光分析未檢測到明顯的CD34+細胞，可見約45.6%的嗜酸性粒細胞，其免疫表型暫未見明顯異常；骨髓融合基因檢測示TEL/PDGFRB及白血病融合基因FIP1L1/PDG‐FRA均陰性。腹腔積液常規示紅葡萄酒色，無凝塊，李凡他試驗陽性，白細胞計數6 167×106/L（參考值：＜15×106/L），多核細胞占95%，單核細胞占5%，紅細胞4+。腹腔積液生化示總蛋白44.1 g/L，乳酸脫氫酶197 U/L，腺苷脫氨酶4 U/L；腹腔積液培養陰性；腹腔積液脫落細胞學檢查示較多嗜酸性粒細胞，未查到癌細胞。入院后先后行腹腔穿刺3次，共放血性腹腔積液2 560 mL，考慮診斷為嗜酸細胞性胃腸疾病（eosinophilic gastro‐intestinal diseases，EGIDs）。予靜脈滴注地塞米松（10 mg，每日1次）治療。建議行胃腸鏡檢查，但患兒癥狀明顯好轉，家屬拒絕。地塞米松應用4 d后腹腔積液消失，白細胞和嗜酸性粒細胞計數降至正常（圖2），調整為口服潑尼松片（15 mg/次，2次/d），維持2周后每周減5 mg，總療程1.5個月，期間定期復查血常規，未見異常。3 d前患兒進食酸奶制品后出現腹脹、腹痛，伴腹瀉，為黃色稀水稀糊樣便，2～3次/d，無嘔吐，無發熱，無骨性疼痛，無便血。自行口服潑尼松片2 d后未見明顯好轉，查血常規示白細胞計數55.01×109/L，嗜酸性粒細胞百分比83.5%，嗜酸性粒細胞計數45.92×109/L。

圖1 第一次入院骨髓細胞形態學檢查（瑞氏染色，×100） 箭頭所指為嗜酸性粒細胞。

圖2 第一次入院治療前后血細胞計數變化趨勢圖

既往史、出生史及家族史：患兒系第2胎第2產，足月剖宮產，出生情況無異常，生長發育與同齡兒童相似。其母曾進食“老酸奶”后亦出現腹痛癥狀，可自行緩解，未行血常規及其他檢查和治療；父親身體健康，無相似癥狀。同胞姐姐19歲時曾因“腹痛腹脹20余天，發現嗜酸性粒細胞增多1周”于外院治療，病前亦有進食“老酸奶”病史。血常規示白細胞計數15.25×109/L，嗜酸性粒細胞百分比55.3%，嗜酸性粒細胞計數8.43×109/L，肝腎功能、大便常規及尿常規未見異常。腹部彩超及腹盆腔CT示腹盆腔積液；腹水組織學檢查示嗜酸性粒細胞增多。骨髓細胞形態學檢查示嗜酸性粒細胞增多；骨髓FIP1L1-PDGFRA、BCR/ABL融合基因定量檢測未見異常。考慮診斷為嗜酸細胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE），給予地塞米松（10 mg，每日1次）靜脈滴注3 d后嗜酸性粒細胞計數降至正常，腹腔積液消失，調整為潑尼松片口服，并逐漸減量，療程共2個月，定期隨訪未見病情反復。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓127/77 mm Hg，體重55 kg。淺表淋巴結無腫大，心肺體檢未見異常。腹稍脹，無明顯壓痛，無反跳痛，未觸及包快，肝脾肋下未觸及，液波震顫陰性，移動性濁音陰性。

實驗室檢查：血常規示白細胞計數43.55×109/L，嗜酸性粒細胞百分比85.1%，嗜酸性粒細胞計數37.08×109/L，血紅蛋白171 g/L，紅細胞計數5.09×1012/L，血小板計數270×109/L，大便常規、紅細胞沉降率、凝血功能、C-反應蛋白、肝腎功能、男性腫瘤標志物正常。肝膽胰脾腹部彩超：脾稍大，腹腔積液（最深處約2.3 cm）。胸部CT未見異常。

2 診斷思路

青春期男性，進食酸奶制品后反復腹痛腹瀉，外周血嗜酸性粒細胞異常增多，彩超示腹腔積液，腹腔積液檢驗及骨髓細胞形態學檢查均可見大量嗜酸性粒細胞；給予糖皮質激素治療效果好，再次進食類似食物后病情反復。故該病例考慮診斷為EGIDs，內鏡下活檢是診斷此病的主要依據，故該病例需要完善胃腸道內鏡活檢。同時，還需排除引起胃腸道嗜酸性粒細胞增多的其他疾病：（1）腸道寄生蟲感染：為兒童繼發性胃腸道炎癥最常見的原因，可引起不同嚴重程度的胃腸道癥狀，如消化不良、腹痛、嘔吐及消瘦等，血常規可有嗜酸性粒細胞計數增高［1］。該患兒有反復腹痛、腹瀉，伴外周血嗜酸性粒細胞增多，需警惕此病。但該患兒大便常規未見寄生蟲及蟲卵，骨髓形態學檢查、腹水涂片及影像學檢查未見寄生蟲感染的相關證據，故不支持。（2）炎癥性腸病：如潰瘍性結腸炎、克羅恩病、未定型結腸炎，該類疾病活動期有腹痛、腹瀉，白細胞計數尤其是嗜酸性粒細胞計數升高，同時該類疾病還常有便血和體重減輕，紅細胞沉降率、C-反應蛋白等升高。胃腸道內鏡及影像學檢查：①潰瘍性結腸炎：主要累及結腸黏膜及黏膜下層的連續性、彌漫性病變，可見彌漫性淺潰瘍、假息肉等征象；鋇劑灌腸可見黏膜粗亂、袋囊消失呈鉛管樣等改變。②克羅恩病：病變可累及腸壁全層，呈節段性分布，可見縱行深潰瘍、肉芽等改變；胃腸鋇餐可見多發性、跳躍性病變，病變處可見裂隙狀潰瘍、卵石樣改變等。該病例雖有反復腹痛、腹瀉及嗜酸性粒細胞增多，但無便血和體重減輕，紅細胞沉降率、C-反應蛋白不高，故不支持該類疾病；還需要完善內鏡檢查以進一步排除。（3）慢性移植物抗宿主病：此病為異基因造血干細胞移植供者的T淋巴細胞攻擊受者腸道所引起的特有并發癥，腸道受累者表現為腹瀉、水樣便，大便鏡檢白細胞（+/-），經抗生素規律治療無效［2］。該病例雖有腹瀉，但無造血干細胞移植病史，故可除外。（4）嗜酸性肉芽腫性多血管炎：主要表現為外周血及組織中嗜酸粒細胞增多、浸潤及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥，消化系統受累的患者可表現為腹痛、腹瀉、腹水、血便等。該病的診斷標準為：①哮喘，②外周血嗜酸性粒細胞增多＞10%，③單發或多發神經病變，④肺非固定性浸潤影，⑤鼻竇病變，⑥活檢提示血管外嗜酸性粒細胞浸潤，診斷需滿足以上6條標準中至少4項。該病例僅有外周血嗜酸性粒細胞增多伴腹痛、腹瀉、腹水，無哮喘、無單發或多發神經病變，且胸部CT正常［3］，故不考慮嗜酸性肉芽腫性多血管炎的消化系統受累。（5）克隆性嗜酸性粒細胞增多性疾病：如髓系/淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多、PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2、非特指型慢性嗜酸性粒細胞白血病、淋巴細胞變異型和特發性高嗜酸性粒細胞增多癥等［4］。該病例雖外周血嗜酸性粒細胞增多，但骨髓形態學檢查結合骨髓流式細胞分析未見克隆性增生，且骨髓融合基因檢測TEL/PDGFRB及白血病融合基因FIP1L1/PDGFRA均陰性，暫不支持。但病史已3年，有惡變可能，故仍需進一步完善骨髓細胞形態學、細胞免疫表型、細胞遺傳學、分子生物學等相關檢查協助診斷。

3 進一步檢查

復查骨髓細胞形態學檢查：嗜酸性粒細胞多見，未見原始及幼稚細胞（圖3）。骨髓流式細胞免疫分型-細胞類型特定檢測示髓系細胞比例不高，表型未見明顯異常；紅系、單核細胞和淋巴細胞未見異常表型；嗜酸性粒細胞比例明顯增多。骨髓熒光原位雜交技術檢測示未檢測到FGFR1、PDGFRB基因重排、FIP1L1/PDGFRA融合基因及CBFβ基因分離重排。BCR-ABL1（p210）融合基因和BCR-ABL1（p190）融合基因定量檢測示陰性。骨髓細胞染色體核型分析示核型46，XY[13]，未見克隆性結構和數目異常。胃腸鏡檢查病理報告示胃角黏膜輕度慢性炎癥伴輕度急性炎，并見嗜酸性粒細胞浸潤（圖4）；橫結腸黏膜慢性炎。

圖3 第二次入院骨髓形態學檢查（瑞氏染色，×100）箭頭所指為嗜酸性粒細胞。

圖4 胃角組織活檢結果（蘇木精-伊紅染色，×400）鏡下可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，每個高倍鏡視野下可見70個嗜酸性粒細胞。

4 診斷及診斷依據

診斷：EGIDs（EGE）。依據：（1）青春期男童，反復出現的腹痛、腹瀉、腹腔積液并嗜酸性粒細胞增多。（2）胃腸鏡及病理學檢查示胃角可見嗜酸性粒細胞浸潤，腹腔積液脫落細胞學檢查可見較多嗜酸性粒細胞，未查到癌細胞。（3）無寄生蟲病、惡性腫瘤等引起胃腸道嗜酸性粒細胞增多的依據。

5 臨床經過

EGIDs診斷明確后，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液（40 mg，每日1次）靜脈滴注，2 d后消化道癥狀消失，4 d后復查血常規示白細胞計數9.88×109/L，嗜酸性粒細胞百分比7.2%，嗜酸性粒細胞計數0.70×109/L（圖5），調整為甲潑尼龍片口服（20 mg/d），口服2周后逐漸減量，定期復查血常規示嗜酸性粒細胞計數均正常，隨訪1年未再復發。

圖5 第二次入院治療前后血細胞變化趨勢圖

6 討論

EGIDs是一種罕見的以胃腸道局限性或彌漫性嗜酸性粒細胞浸潤為特征的慢性炎癥性疾病，可分為嗜酸細胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）、嗜酸細胞性胃炎（eosinophilic gastritis，EG）、EGE和嗜酸細胞性結腸炎（eosinophilic colitis，EC）。兒童發病年齡多集中在學齡期，且近十年發病率呈逐漸上升趨勢［5］。

EGIDs的病因及發病機制還不十分清楚，多主張為遺傳及環境因素共同作用的結果；患者大多有過敏病史。基本病理生理過程：食物或微生物與胃腸道上皮相互作用，誘發原始細胞因子白細胞介素33和胸腺基質淋巴細胞生成素的產生，激活調節型T細胞和輔助型T細胞，并分泌細胞因子，從而引發屏障破壞、嗜酸性炎癥和組織重塑［6］。Alexander等［7］報道同卵雙胞胎的患病率為異卵雙胞胎患病率的2倍。Allen-Brady等［8］發現EOE患者有家族聚集傾向，一級親屬及配偶患病風險增加，均支持此病有遺傳傾向且受環境因素影響。但有文獻報道EOE的遺傳方式不符合孟德爾遺傳定律，也不符合常染色體隱性或顯性遺傳［7］，父與子可同時患EGE［9］，不支持X連鎖遺傳方式，故其遺傳方式可能較復雜。本例患兒及其姐姐進食同種食物后出現嗜酸性粒細胞明顯升高伴大量腹腔積液，母親臨床表現相似但輕微，提示該病例有遺傳背景。遺憾的是該患兒未做基因檢測和家系驗證分析。

根據嗜酸性粒細胞浸潤的解剖結構層次不同，將EGE分為3種亞型：黏膜型、肌層型和漿膜型。黏膜病變可表現為腹脹、腹痛、嘔吐等，肌層受累可表現為腸壁增厚、運動障礙、腸梗阻等，漿膜型病變可表現為腹水，3型可單獨存在，亦可混合出現［10］。該患兒表現為腹痛、腹脹、腹瀉，影像學檢查提示大量腹腔積液，內鏡及腹水組織學檢查可見大量嗜酸性粒細胞，提示該病例黏膜及漿膜均有嗜酸性粒細胞浸潤，為混合型。

EGIDs除EOE有臨床指南［11］外，目前尚無統一的診斷標準。眾多學者認為滿足反復發作的胃腸道癥狀、活檢標本高倍鏡視野下嗜酸性粒細胞增多、排除引起胃腸道嗜酸性粒細胞增多的其他疾病，即可診斷。其中胃腸道組織活檢證實嗜酸性粒細胞浸潤并計數異常是診斷EGIDs的關鍵，診斷需滿足：食管≥15 eos/HPF（每個高倍鏡視野下可見15個嗜酸性粒細胞），胃≥30 eos/HPF，十二指腸≥30 eos/HPF，結腸≥50 eos/HPF［12］。Pesek等［13］進行了373例患者的統計（317個兒童和56個成人），其中62%的患者內鏡下表現是正常的；同時有文獻報道EGE、胃炎、結腸炎在原發部位以外的黏膜有嗜酸性粒細胞浸潤［5］。該病例行胃腸鏡活檢僅取材內鏡下異常的組織，不能排除其他部位存在嗜酸性粒細胞浸潤。故在臨床工作中，如考慮為EGIDs，操作時需多部位行活檢，以提供較全面的診斷依據。

EGIDs治療應去除病因，避免再次接觸過敏原，抑制變態反應和穩定肥大細胞，包括飲食規避和藥物治療［2］。該患兒及其姐姐、母親規避了酸奶制品后，未再復發，支持食物療法的有效性。糖皮質激素為治療EGIDs的有效藥物，其他新老藥物也有臨床應用的報道［2］。該病例應用糖皮質激素治療后很快腹腔積液消失，白細胞及嗜酸性粒細胞計數迅速下降，證實急性期短期應用糖皮質激素治療效果顯著。有文獻報道與激素類藥物相比質子泵抑制劑不僅有抑酸還有抗炎作用，可作為治療EOE的一線藥物，但對其他部位EGIDs是否有效尚有待研究［14］。因EGIDs發病機制中由Th2細胞介導的免疫反應最為重要，靶向生物制劑可特異性地作用于相應免疫通路上的靶點而發揮作用，如新型藥物Dupilumab、AK002等，但其療效還需大量臨床應用證實［15］。飲食和藥物療法的確切效果尚需反復行內鏡檢查評估，以了解胃腸道組織學病理改變是否痊愈。本例患兒復診時，拒絕復查胃腸鏡，故其胃腸道病變是否痊愈目前無法得知。

EGIDs是一種變態反應性疾病，因缺乏特異性臨床表現易誤診，因此臨床上遇到不能解釋的胃腸道癥狀或體征，伴有外周血嗜酸性粒細胞增多時，應想到此病的可能。內鏡活檢見嗜酸性粒細胞浸潤并排除引起胃腸道嗜酸性粒細胞增多的其他疾病即可診斷。大多數患者經短期糖皮質激素治療后可緩解，但少數患者可反復發作，故應規范診治、規避已知過敏原，并長期隨訪。