聯合檢測FGF21、APN、VEGF、RBP 對2 型糖尿病腎病患者早期診斷的應用價值

孫凱

糖尿病是臨床常見的代謝性疾病之一,其中2 型糖尿病最為多見。2 型糖尿病患者在漫長的病程中可產生一系列并發癥,糖尿病視網膜病變(DR)和糖尿病腎病都是糖尿病患者常見的嚴重慢性微血管并發癥［1］。2 型糖尿病患者晚期常發生微血管病變,有30%～40%的2 型糖尿病患者發展為糖尿病腎病［2］,糖尿病腎病是誘發終末期腎病的主要原因,嚴重影響患者的生命安全。及時、準確地判斷糖尿病腎病患者早期病情進展情況,有助于臨床醫生合理制定治療方案及較準確地判斷預后。目前臨床上對糖尿病腎病的診斷分型仍以腎組織病理活檢為主,但它具有創傷性,加之其他諸多因素,難以動態觀察。本研究探討了糖尿病腎病患者不同時期FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的變化及其與糖尿病腎病的相關性,反映糖尿病腎病病情發展程度,為臨床早期診斷糖尿病腎病提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年6 月～2019 年12 月于本院診斷為2 型糖尿病腎病患者的166 例為糖尿病組,同時選擇60 例健康正常人為對照組。對照組男30 例,女30 例；年齡51～75 歲,平均年齡(61±9)歲。糖尿病組男90 例,女76 例；年齡51～75 歲,平均年齡(60±10)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。根據UACR 將糖尿病組分為正常白蛋白尿組(UACR<30 mg/g)74 例、微量白蛋白尿組(30 mg/g≤UACR≤300 mg/g)66 例、大量白蛋白尿組(UACR>300 mg/g)26 例。本研究經棗莊市立醫院倫理委員會批準,患者均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 ①對照組納入標準：所有體檢者均經臨床確證,雙眼散瞳檢查眼底正常,無糖尿病、高血脂、心腦血管疾病及肝腎疾病等疾病。②糖尿病組納入標準：所有病例均符合《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》中2 型糖尿病診斷標準,經臨床明確診斷為2 型糖尿病的患者,且患者各項臨床檢查資料完整。③排除標準：合并其他代謝性疾病；合并嚴重自身免疫性疾病；合并嚴重肝腎功能障礙；合并活動性感染；合并惡性腫瘤等終末期疾病。

1.3檢測方法 ①標本采集：受試者禁食8～10 h后,晨起抽取空腹靜脈血5 ml,分離血清,留待測定FGF21、APN、VEGF,-20℃保存；一部分血清直接送檢驗室檢測FPG、Cys C、RBP。②FPG 測定采用葡萄糖己糖激酶法,Cys C 測定采用顆粒增強免疫透射比濁法,試劑盒由北京利德曼公司提供；RBP 測定采用乳膠增強免疫比濁法,使用重慶中元試劑盒,儀器為日立公司7600 自動生化分析儀。③FGF21、APN、VEGF 濃度測定：試劑盒為美國IND 公司提供,方法為ELISA,儀器為美國德靈BEP2000 全自動酶標儀,嚴格按照試劑盒說明書的要求步驟進行操作。④留取晨尿標本5 ml 檢測UACR。尿微量白蛋白(免疫比濁法)與尿肌酐(酶法)試劑盒由北京利德曼公司提供,儀器為日立公司7600 自動生化分析儀。計算公式：UACR=UmALB/UCR×8841(系數)。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；相關因素分析采用Pearson 相關分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組的FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平均高于對照組,APN 水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。UACR 與FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相關(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水平UACR 呈負相關(r=-0.479,P<0.05)。見表1。

表1 各組FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比較()

表1 各組FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的三大并發癥之一,是誘發終末期腎病的主要原因,預后較差,且發病機制十分復雜,有關本病的發生機制有不同的學說。近年來人們不斷研究糖尿病腎病的新型生物標志物［3］,總結起來大致包括：①腎小球損傷的相關生物標志物；②足細胞損傷的相關生物標記物；③腎小管損傷相關生物標志物；④系膜損傷生物標志物；⑤炎癥因子生物標志物等。研究表明,VEGF 在糖尿病腎病的發生和發展過程中起到非常重要的作用,VEGF 是一種特異性極強的內皮細胞生長因子,也稱為血管通透因子(VPF),可強烈刺激內皮細胞分裂與增殖,增加內皮細胞通透性,促進細胞外基質堆積,內皮細胞增殖、遷移,參與糖尿病腎病的病理生理過程。VEGF 還是正常和異常血管新生的重要的調節因子,在生理和病理性血管新生中起重要作用。血管新生是內皮細胞的激活、增殖、遷移、血管基底膜的降解、血管和血管網的形成,并且促進已存在的血管網的連接等復雜過程。一旦細胞或組織出現炎性增生或損傷時,血清VEGF 濃度升高,使新血管受刺激增生,從而促進糖尿病微血管并發癥的發生［4,5］。

有研究表明炎癥氧化應激可能是糖尿病腎病的重要病理生理機制［6］,FGF21 在這個過程中起了重要的作用,FGF21 是一類與細胞增殖分化、血管形成、神經發育以及代謝穩態等一系列生理及病理過程密切相關的細胞因子［7］。本研究通過相關分析發現：FGF21與UACR 呈正相關,隨著FPG 和UACR 的遞增,血清FGF-21 含量明顯升高,胰島素抵抗和脂質代謝紊亂加重。FGF-21 升高可能是胰島素抵抗、血糖升高情況下的機體代償反應產生的內源性調控因子［8］。而胰島素抵抗、代謝綜合征、慢性炎癥、氧化應激均可增加慢性腎臟疾病的發生、病情進展,都會導致血清中FGF21 水平升高,與本研究血清中FGF21 濃度檢測結果和病情進展有一致性。另外,FGF21 還可促進血液循環中APN 的表達并通過靶向調節 APN 進而降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平起到抑制病理性視網膜新生血管的生長［9］。

APN 是一種負性調節的脂肪細胞因子,具有增加胰島素敏感性、保護血管內皮等多種作用,其主要通過腎臟濾過并回收入機體,隨著糖尿病腎病病情進展腎小管細胞功能紊亂和炎癥加劇,破壞血清APN 的合成,繼而使其水平降低。本文研究結果顯示,UACR 與FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相關(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水 平UACR呈負相關(r=-0.479,P<0.05)。

RBP 主要參與維生素A 由肝臟至靶組織的轉運,由于RBP 相對分子質量較小,能夠經腎小球濾過［10］。當腎臟出現早期損傷,腎小球濾過率和腎血流量降低會導致血液中RBP 的蓄積［11］。糖尿病患者發生腎病時可引起腎小管上皮細胞多數分化和細胞功能紊亂,從而加劇腎小管的炎癥損傷,繼而破壞腎小球的濾過作用,且老年患者的基礎代謝率低,機體的恢復能力差,多數患者伴微血管障礙,從而加重腎臟的損傷故其水平異常上升［12］。因此,對血液RBP 進行檢測能夠及早反映腎臟濾過功能受損情況,并根據血液中RBP 水平判斷腎臟損傷的程度。

綜上所述,定期檢測糖尿病腎病患者血清FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的含量,能較為全面地反映腎功能損傷情況,聯合檢測有助于糖尿病腎病的早期診斷,從而盡早對患者進行治療。