舒尼替尼聯合替莫唑胺治療胰腺神經內分泌腫瘤的臨床療效觀察

陳曉蘭,尚慶玲,李慧（河南省信陽市第一人民醫院,河南 信陽 464000）

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor，NET）具有低惡度性、進展緩慢的特點，最常見的腫瘤類型是胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs），約占神經內分泌腫瘤總數的55%-70%[1-3]。胰腺神經內分泌腫瘤（pNETs）是胃腸胰腺內分泌腫瘤的主要組成部分，近些年隨著人們不良的生活方式和飲食習慣呈現上升的趨勢，對人們的身體健康造成嚴重的危險[4-5]。目前臨床多采用藥物的方法進行治療。既往研究報道，化療是治療pNETs的主要方式之一[6-8]。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一種常見的抗腫瘤藥，已經有研究證實TMZ在pNETs的治療組有良好的應用效果[9-10]。舒尼替尼（Sunitinib，ST）可以抑制NET血管內皮生長因子的激酶活性，對延緩腫瘤生長有重要的意義[11-12]。但是目前對TMZ和ST聯用的報道相對較少，因此本研究旨在探討ST聯合TMZ治療pNETs的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2021年1月被我院收治的pNETs患者60例，簡單隨機分組為觀察組（n=30）和對照組（n=30）兩組。納入標準：①符合pNETs的臨床診斷標準[13]；②腫瘤原發部位在胰腺；③選擇藥物保守方式治療；④經醫院倫理委員會通過，患者和家屬知情同意。排除標準：①對本研究所用藥物過敏；②近期未使用其他抗腫瘤藥物；③并發其他惡性腫瘤；④肝腎功能不全；⑤有精神疾病史。對照組：男性17例，女性13例；年齡43-58歲，平均年齡（50.36±3.69）歲；胰頭頸腫瘤12例，胰體尾腫瘤18例；腫瘤Ⅰ期12例，Ⅱ期13例，Ⅳ期5例；肝臟轉移19例，淋巴轉移11例。基礎疾病：高血壓18例，冠心病9例，糖尿病3例。觀察組：男性16例，女性14例；年齡43-57歲，平均年齡（50.45±3.46）歲；胰頭頸腫瘤13例，胰體尾腫瘤17例；腫瘤Ⅰ期11例，Ⅱ期14例，Ⅳ期5例；肝臟轉移18例，淋巴轉移12例。基礎疾病：高血壓16例，冠心病10例，糖尿病4例。比較兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分期、腫瘤轉移情況和基礎疾病一般資料無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組患者予以口服TMZ，75mg/（m2·d），持續口服21d，每28d為一個周期，持續治療4個周期。觀察組在對照組基礎上聯合口服ST治療。每次50mg，1次/d。持續用藥4周，停藥2周為一個周期，持續用藥6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 比較兩組患者的臨床療效。療效判定標準[14]：接受化療后每2-3個周期復查CT或MRI，根據實體瘤的RECIST 1.1標準進行療效評價，完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失且維持至少4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑與最大垂直經乘積減少至少50%；病情穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶兩徑乘積減少少于25%；疾病進展（progress disease，PD）腫瘤病灶兩徑乘積增大大于25%或出現新病灶。有效率為=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 比較兩組患者腫瘤標志物水平 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，離心并分離血清（3000r，10min），使用化學發光法檢測神經元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）及癌胚抗原（CEA）。儀器選用羅氏檢測分析儀，試劑為羅氏原裝配套試劑。

1.3.3 比較兩組患者治療期間不良反應。

1.3.4 治療后比較兩組患者的生活質量評分 使用健康調查量表（SF-36）[15]比較兩組患者治療后的生活質量。SF-36：包括軀體、生理、社會和情感職能，每個項目分值0-100分，評分越高，患者的生活質量越好。

1.4 統計學處理 采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，滿足正態分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨立t檢驗比較組間差異，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05提示有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后比較兩組患者的臨床療效 兩組患者病情控制率無顯著差異（P＜0.05），觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 比較兩組患者的臨床療效[n(%)]

2.2 治療后比較兩組患者的腫瘤標志物水平 治療后，觀察組患者NSE、CgA與CEA均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 比較兩組患者腫瘤標志物水平[n=30,(±s)]

表2 比較兩組患者腫瘤標志物水平[n=30,(±s)]

組別 NSE（ng/ml） CgA（ng/ml） CEA（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 18.88±1.96 10.36±1.12 8.69±0.96 4.36±0.44 213.66±22.36 156.63±16.63對照組 18.84±1.98 13.63±1.45 8.72±0.98 5.69±0.55 216.36±23.65 176.98±18.63 t 0.079 9.776 0.120 10.343 0.454 4.463 P 0.938 ＜0.001 0.905 ＜0.001 0.651 ＜0.001

2.3 治療后比較兩組患者的不良反應 兩組患者在治療期間的不良反應無顯著差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應發生率比較（n=30,%）

2.4 比較兩組患者生活質量評分 治療后觀察組患者軀體健康、生理職能、社會功能和情感職能評分均高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者SF-36評分比較(分,±s)

表4 兩組患者SF-36評分比較(分,±s)

組別（n=30） 軀體健康 生理職能 社會功能 情感職能觀察組 86.36±8.96 85.22±8.25 86.23±8.78 82.63±8.36對照組 78.52±7.05 80.69±8.06 78.65±8.06 70.26±7.56 t 3.766 2.151 3.483 6.011 P＜0.001 0.036 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

NET是神經內分泌腫瘤最常見的一種，有學者報道可能與人體激素的過度分泌有關，但是缺乏典型的臨床表現，因此早期發現病變較為困難，也為臨床醫師的診治加大了難度[16-17]。ST和TMZ是常見的臨床抗腫瘤藥物，在抑制腫瘤細胞的分化和延長患者生存質量上有良好的效果。

本研究發現，兩組患者病情控制率無顯著差異，觀察組患者治療的總有效率高于對照組。說明兩種治療方案均可有效控制pNETs的病情進展，但是ST和TMZ聯用可以提高pNETs患者的治療效果。陳洛海等學者的研究[18]發現，ST通過調節血管生長因子，激活了人體的免疫體系，避免腫瘤的惡化和進展。與本研究的的結果具有一致性。

本研究中觀察組患者NSE、CgA與CEA均低于對照組。NSE、CgA與CEA是判斷腫瘤標志物的重要指標，說明兩種藥物聯合使用可以進一步抑制腫瘤細胞的生長狀態。ST進入機體后，可抑制酪氨酸激酶的生物活性，通過抑制腫瘤細胞的信號傳導進而抑制腫瘤細胞的生長和分化，促進腫瘤細胞的凋亡[19-20]。且兩組患者在治療期間不良反應無明顯差異，說明兩種藥物聯合使用不會增加藥物的毒副作用，具有安全性高的特點。同時二者聯合發揮藥物的協同作用，提高藥物療效，對提高患者生活質量有積極的意義。

綜上所述，對pNETs患者應用ST聯合TMZ治療有良好的臨床效果，安全性高，值得臨床推廣應用。