化學原料藥生產工藝變更的常見問題探究

【摘要】原料藥生產工藝是藥物研究以及藥物生產的重要環節，但隨著醫藥生產技術的逐步改進，化學原料藥生產工藝變更成為了一種常見現象。但是，想要順利完成工藝變更，則需進行變更申請，經許可后進行變更。從工藝變更實際情況可以看出，現有的化學原料藥生產工藝變更還存在很多問題，這些問題無疑會對工藝順利變更造成妨礙，影響化學原料藥的實際生產效率。本文主要分析現有工藝變更常見問題。

【關鍵詞】化學原料藥;生產工藝變更;問題

生產工藝屬于化學原料藥研究生產中的主要組成部分，也是藥品質量控制的主要環節。在化學原料藥的實際生產過程中，圍繞著藥物成本以及藥物質量，需與時俱進，不斷優化現有工藝條件，促使生產工藝的可行性、合理性以及可控性不斷提升，為臨床提供品質更優良的化學原料藥物。但因為很多工藝變更可能導致藥物質量、用藥安全性以及用藥有效性下降，因此需要全面比較、研究、驗證藥物變更前后的質量、有效性、安全性，綜合分析結果，確定生產工藝變更對藥物只有積極影響，無負面影響或負面影響可忽略不計后，才能進行生產工藝變更。本文簡單介紹現有工藝變更常見問題。

1·外購中間體缺少相應的生產工藝資料以及生產過程控制資料

縮短工藝路線屬于現階段大量化學原料藥工廠的生產工藝變更主要申請項目。但是，因為很多原因，工廠將批準工藝的前面步驟轉入聯營企業，或是購買其他企業的原料藥生產中間體，或是委托其他企業生產原料藥的中間體，然后將中間體帶入工廠，完成后續藥物生產工藝，達到制備原料藥的目的。這一類縮短工藝路線的生產工藝變更申請，其申請報告中僅僅闡述外購中間體簡略版的生產工藝路線，并未詳細介紹中間體的詳細生產工藝、過程控制等多項資料。過程控制直接影響原料藥的實際質量，若工廠想要省略中間體這一生產過程，選擇外購中間體，不僅需要提供相應企業的中間體詳細生產工藝歷程，還需闡述中間體生產過程中的過程控制情況與質控標準等等，從而保障產品的實際質量。部分工廠選擇外購中間體，省略中間體的生產步驟。但是，這種生產工藝變更無疑增加了藥物風險。所以，工廠若要省略中間體的生產步驟，需要詳細、嚴格審查每一家中間體的生產商家，明確中間體生產涉及到的各個生產工藝、過程控制以及質量標準，盡可能選擇中間體質量標準與工廠中間體質量標準相同或是更高的中間體生產商家，保證工廠的生產工藝可勝任中間體的后續處理工作，保證化學原料藥的有效性、安全性以及質量水平。在審核中間體過程控制時，盡可能從原材料選購著手，到中間體生產完畢裝盒運輸為止，中間內容必須詳細準確，從而保證中間體的實際質量。若因為多種因素，無法獲取中間體生產商家的中間體生產工藝、過程控制詳細資料，建議更換中間體生產商家，或是撤回生產工藝變更的申請，從而保證化學原料藥的實際質量。若這一生產工藝變更申請被批準，工廠也需定時隨機抽檢中間體，明確中間體的質量，若中間體質量參差不齊，無法有效控制其質量，則建議工廠繼續自制中間體，從而保障原料藥的實際效果。

2·變更研究的樣品規模以及對照藥物選擇

想要通過生產工藝變更申請，必須在提交申請之前，做好藥品生產工藝變更的研究個為，選取準確的對照藥物，從而保證變更申請的科學性、有效性與準確性。因為化學原料藥的生產規模、藥理作用以及藥物性質等不一樣。為了保證變更申請的有效性，必須保證生產工藝變更后所生產出的化學原料藥的質量。在實際進行變更研究驗證時，選擇的樣品以以中試以上規模（也就是生產工藝變更后，化學原料藥生產過程中所用的流程、工藝、設備操作原料依然一致），保證變更研究前后的產品雜質數量、雜質種類無明顯差異。正常情況，應用變更生產工藝生產的前三批生產藥品以及變更前生產工藝生產的三批生產藥品進行對比分析，變更比較試驗需進行3-6個月，比較變更前后藥品的穩定性與安全性。再者，還需基于《藥品注冊管理辦法》這一規定，補充申請變更生產工藝可能造成的產品質量情況，需保證產品質量受到的影響在固定范圍內。而當地藥品監督管理部門收到相應變更申請后，則需基于《藥

品注冊批件》附件以及核定生產工藝，組織專業人員前往生產現場進行檢查工作，抽取三批樣品進行化學原料藥檢驗工作。必須在放大研究生產工藝的基礎上，才能保證現場生產檢查的能夠順利完成，能夠保證有三批合格樣品被生產出來。工廠進行生產工藝變更，往往是因為原有生產工藝只能小規模進行，不能擴大規模生產，所以需要優化調整相應工藝。在進行質量比較研究的過程中，選擇怎樣的對照藥物一直都是重點研究問題。為保證變更恒產工藝的必要性，必須將變更生產工藝前已經上市的產品作為對照藥，這一類藥物的有效性、安全性已經被臨床驗證，可信度非常高，適合成為對照藥。在變更生產工藝后，將生產出來的化學原料藥和對照藥的性質、雜質進行比較，可明確變更生產工藝后生產的藥物價值。若變更生產工藝后，藥物生產質量不能控制，此時獲取生產藥物進行對照研究，并無研究意義，不建議使用這一種缺乏質量保障的生產工藝。

3·結束語

明確化學原料藥的生產工藝變更常見問題，積極分析這一問題，基于這一問題可指導相關工廠，做好充分準備后，提交變更申請，才能更快獲得批準。

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作者簡介：毛可彬（1986-10）。民族：漢族，籍貫：山東平邑。職務：經理，職稱：主管藥師，單位：吉林匯康制藥有限公司，研究方向：藥物研發和生產。郵編：吉林132000