卡培他濱治療胃癌治療的研究進展

韓非

【摘要】胃癌是常見的一種惡性腫瘤，具有較高的死亡率和發病率，也是較嚴重的一種危害我國人民健康的疾病，因此針對此病的治療方式的研究意義重大。無法手術切除的進展期胃癌患者其預后較差，全身化療具有重要的意義。進展期胃癌單用卡培他濱或聯合其他藥物治療在毒副作用以及療效方面均比持續滴注氟尿嘧啶的效果好，同時藥物經濟性和便利性更好。

【關鍵詞】卡培他濱;胃癌;研究進展

胃癌的危害性較為嚴重，是目前最常見的一種惡性腫瘤，由于胃癌早期診斷率較低，因此大部分患者確診時已處于中晚期，失去了最佳的手術治療時間，另外，即使進行根治術的患者，術后約50%左右的患者會出現轉移或復發情況，因此大部分胃癌患者均需要化療治療。胃癌化療歷史悠久，氟尿嘧啶類藥物是常見的化療所用藥物，也是迄今為止仍在臨床中應用的化療的基本用藥之一，卡培他濱是新型的一種口服的氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，進入機體后在腫瘤細胞內其獨特的三步酶促反應轉化為5-Fu（5-氟尿嘧啶），從而具有高選擇的抗癌效果。細胞靶向性較為明顯，對較多腫瘤的有較強的抗癌活性;另外由于其毒副反應少，療效確切，口服方便，耐受性好，因此患者接受度高。

1卡培他濱單藥治療

卡培他濱是5-Fu的前體藥物，口服后具有較高的生物利用度，能在小腸中被完整吸收，模擬持續性靜脈輸注5-FU，同時可以避免胃腸外用藥的屏障問題，這為卡培他濱在胃癌化療中的應用提供基礎。吸收后其通過腫瘤組織、肝臟中的胞甘脫氨酶和援酸酯酶作用形成脫氧氟尿苷和脫氧氟胞苷，最后經TP酶（胸腺嘧啶磷酸化酶）的催化轉變為5-Fu，發揮其選擇性的局部抗癌效果。之后5-Fu在β-酰脲-丙酸酶、二氫嘧啶酶、DPD（二氫嘧啶脫氫酶）的作用下降解，變為FBAL（α-氟-β丙氨酸）排出體外，其中DPD是分解代謝中的限速酶。卡培他濱在腫瘤中選擇性活化，可以提高腫瘤細胞中的藥物濃度以及抗腫瘤效果，同時可以降低全身毒性作用，提高靶向治療的效果。

TP酶是一種腫瘤細胞生長因子，1992年，相關學者發現其有血管生成活性，且其結構、作用和PD-ECCF（血小板源性內皮細胞生長因子）相似，因此其又被稱為腫瘤相關血管生成因子。較多研究證實，在包括胃癌在內的較多惡性腫瘤組織中，TP酶活性比正常組織高。目前臨床中已知的TP酶對中拉的不良影響主要是其可以加速腫瘤血管的生成，腫瘤組織的TP酶的過度表達雖然是導致不良預后的因素，但也代表對卡培他濱在腫瘤組織中的選擇性激活有利，可以有效提高腫瘤組織中的5-FU濃度，在一定從成都上可以發揮增強抗癌作用以及藥物濃度的靶向聚集的作用。有學者通過酶聯免疫吸附法對胃癌患者的正常胃粘膜、胃癌組織、網膜組織、胃周圍淋巴結中的TP酶含量檢測，發現相較于正常的胃粘膜和網膜組織，TP酶在胃癌組織以及胃周淋巴結中的含量較高，由此表明5-FU類藥物，尤其是卡培他濱可以作為基本的治療胃癌的化療藥物。且有學者報道對比替吉奧和卡培他濱治療老年進展期胃癌的研究，結果顯示卡培他濱組毒副反應相對較輕，治療效果更好，表明老年晚期胃癌患者口服替吉奧或卡培他濱均有較好的耐受性和療效，但相較而言卡培他濱的效果更佳。

另外，較多動物研究表明，紫杉醇、伊立替康、順鉑、奧沙利鉑等藥物均具有上調腫瘤組織中TP酶表達的作用，從而增加卡培他濱的抗腫瘤作用，且此類藥物本身均偶有較好的抗癌作用，因此卡培他濱聯合其他藥物化療成為胃癌化療研究的熱點。

2 聯合鉑類治療

ASCO年會上，Kang等對ML17032試驗結果進行報道，針對進展期胃癌患者，XP治療的OS、PFS以及RR方面均比FP治療好，再次證實卡培他濱和氟尿嘧啶的效果相同，甚至更好。Sumpeter K公布了REAL-2試驗，結果是卡培他濱不比氟尿嘧啶差，且奧沙利鉑不比順鉑差;其中EOX治療OS最長為11.2m，而ECF治療OS最長僅為9.9m。且EOX治療非血液學毒性和血液學毒性均比較低，由此表明相較于其他方案，例如ECF方案治療，EOC方案的生存優勢更好，副作用更低。

3 聯合靶向藥物治療

ASCO會議上我國有學者報道了XP聯合西妥昔單抗治療進展期胃癌的安全性和療效研究，結果表明RR為40%，疾病控制率為92%，由此卡培他濱聯合靶向藥物治療胃癌的優勢初步顯現。 且有研究證實針對HER2陽性胃癌患者，聯合卡培他濱、順鉑以及曲妥珠單抗是一種耐受性好且治療效果高的治療方式。目前，更多的關于進展期胃癌的靶向藥物研究正在進行，而所有研究幾乎同時選擇將卡培他濱作為基礎化療方案治療，由此可見全世界大部分醫療機構和學者已經認可卡培他濱代替氟尿嘧啶持續靜滴。

4 聯合其他化療藥物治療

近幾年，有報道部分小規模的試驗，針對胃癌患者給予卡培他濱聯合除順鉑外的其他的藥物治療，結果顯示相較于氟尿嘧啶，卡培他濱優勢明顯。卡培他濱分別和紫杉醇、奧沙利鉑、多西紫杉醇、伊立替康聯合，卡培他濱組在OS、PES以及RR方面均有優勢;另外其安全性較高。紫杉類藥物主要包含DTX和PTX，近幾年均廣泛應用于胃癌的治療中，較多結果表明紫衫類藥物聯合卡培他濱治療晚期轉移性胃癌，患者的耐受性較好，且有效率高。伊立替康是喜樹堿類衍生物，對拓撲異構酶Ⅰ有特異性的抑制作用，可以加速腫瘤細胞的死亡。有研究指出伊立替康對于肺癌、卵巢癌、大腸癌以及宮頸癌均有明顯的活性。1994年起伊立替康先后較多國家的藥監部門批準作為一、二線的治療結直腸癌的藥物。近幾年，伊立替康治療胃癌的研究較多，其單藥的有效率達到百分制二十二，許多學者已逐漸重視以伊立替康為主的聯合方案的應用。

5 小結

卡培他濱在胃癌的治療中具有安全性好，療效肯定，應用靈活，用藥方便的特點，逐漸成為胃癌的化療基石。針對年老體弱的無法耐受強烈的化療治療的胃癌患者可以單獨應用卡培他濱治療，也可以用作高危患者姑息化療、輔助化療后的維持治療。卡培他濱和伊立替康、紫杉醇類藥物聯合應用具有增效作用，可以代替 5-FU靜脈輸注，作為2種藥物或3種藥物聯合治療的基礎藥物。如今化療聯合生物靶向治療是新的發展方向，尤其是化療藥物聯合多靶點制劑或抗血管生成制劑更是分子靶向治療的熱點，例如含有卡培他濱的XP方案貝伐單抗治療晚期胃癌、XP聯合曲妥珠單抗治療Her-2陽性胃癌，ECX方案聯合胃癌手術輔助治療等研究越來越多。卡培他濱聯合治療胃癌具有較高的活血，同時可以減輕治療方案的血液學毒性，安全性較高，因此含卡培他濱的方案治療胃癌療效比5-Fu治療優。

綜上所述，卡培他濱是新一代的一種氟尿嘧啶類藥物，口服用藥后在腫瘤組織內選擇性激活，具有模擬持續靜脈滴注 5-Fu的要動力學特性，經胃腸帶給藥，從門脈吸收，于胃癌的生物學特點相符，且能經肝臟進入全身的血液循環系統，藥物的二次吸收可以對腫瘤形成二次打擊，療效較好。相較于持續靜脈滴注5-Fu，其不良反應少，能減輕骨髓抑制和靜脈炎的發生，且用藥方便，降低置管和靜脈穿刺的風險，經濟衛生。

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