不同時間間隔經肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療中晚期肝癌的療效及安全性

陳麗，鄭麗云，方世記，陳敏江，應希慧，吳發宗，趙中偉，涂建飛，紀建松

（溫州醫科大學附屬第五醫院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室；2.介入診療中心）

經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床上治療不可切除中晚期肝癌的一線治療方案，TACE可延長2年生存率達63%[1]。但反復多次單一TACE治療存在TACE抵抗和衰減現象，而且局部腫瘤頻繁復發伴隨肝功能失代償，其長期預后仍不理想[2]。研究表明肝動脈化療栓塞術術后序貫射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療具有協同作用，可以提高HCC患者的生存期[3-4]。TACE序貫RFA治療方案顯著提高巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Classification of Liver Cancer，BCLC）B、C期患者的總體生存時間，其療效明顯優于單一TACE或RFA治療[5]。然而，臨床上針對TACE與RFA治療的最佳序貫治療的間隔時間尚未形成共識。本研究旨在探討不同時間間隔的TACE聯合RFA治療對BCLC B、C期肝癌患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究經溫州醫科大學附屬第五醫院臨床研究倫理委員會同意，納入于2012年2月至2017年12月期間，在我院接受TACE聯合RFA治療的中晚期肝癌患者。納入標準：（1）原發性肝癌患者；（2）接受TACE聯合RFA治療，且TACE和RFA治療時間間隔≤2個月；（3）BCLC分期為B、C期；（4）Child-Pugh分級為A或B級，初步納入142例患者。按照以下排除標準：（1）接受靶向藥物治療（n=21）、免疫治療（n=7）、經皮乙醇注射（n=7）、外科治療（n=3）和隨訪失敗（n=21）逐步排除。最終納入83例患者，其中男74例，女9例，年齡37～82歲，平均（57.2±9.0）歲。采用遞歸分區方法[6]和臨床分組統計相結合的方法，將TACE時間隔閾值為：0～5 d，6～22 d，＞22 d；據此將患者分為三組：超短時間隔組（≤5 d，n=14）、短時間隔組（＞5 d，≤22 d，n=35）和長時間隔組（＞22 d，n=34）。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療：DSA引導下，常規選擇5-Fr Rosch肝導管（Cook，Bloomington，IN，USA）插管到肝動脈及腸系膜上動脈造影評估腫瘤血供情況，造影明確后均采用2.7-Fr微導管（Progreat，Terumo，日本）進一步選擇栓塞治療。灌注藥物采用10 mL 碘油與10 mg表柔比星或50 mg奧沙利鉑的比例，混合乳劑后栓塞供血動脈，碘油用量不超過30 mL。若病灶血供豐富，中間間隔使用明膠海綿顆粒（直徑350～560 μm），或直徑300～500 μm栓塞微球進行栓塞，當血流基本停滯時，停止加栓塞材料。

1.2.2 RFA治療：術前CT掃描定位，并確定穿刺路徑后，予局部麻醉；CT引導下，采用單針消融多點疊加治療，確保有效消融范圍超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，以便徹底消融病灶。肝癌消融參數：功率50～60 W，時間5～10 min。

1.3 安全性評價

根據《常口不良事件評價標準（CTCAE）5.0版》進行評價TACE、RFA術中及術后2周內的不良事件發生情況。

1.4 隨訪

患者在術后前3個月每個月返院復診，評估臨床癥狀，定期復查血常規、肝腎功能、肝臟MRI或CT，隨后每隔2～3個月門診或住院隨訪，隨訪截止時間為2020年12月31日。根據實體瘤改良的RECIST標準（mRECIST）進行療效評價。本研究中，OS為第一次行RFA至死亡日期或者隨訪截止時間，以月為單位計算；PFS為第一次行RFA至疾病進展時，以月為單位計算。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。使用遞歸分區方法選擇最合適的TACE-RFA間期閾值。計量資料符合正態分布采用（±s）表示，三比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。三組計數資料采用多組比較的秩和檢驗。采用Kaplan-Meier制作三組患者OS和PFS的生存曲線，并用Log-rank檢驗分析生存曲線的差異。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基本臨床特征

三組患者的年齡、性別、乙肝、肝硬化、腫瘤最大徑、結節個數、血管侵犯、肝外轉移、AFP、Child-Pugh評分、BCLC分期，無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者的一般資料

2.2 三組患者TACE次數和RFA次數比較

三組患者均進行了TACE和RFA治療，三組患者TACE與RFA的時間間隔分別為（3.0±1.7）d，（12.7± 5.4）d和（35.8±12.9）d，三組患者接受TACE、RFA的例均次數無統計學差異（P＞0.05）。

2.3 三組患者OS和PFS比較

超短時間隔組、短時間隔組和長時間隔組的中位OS為31（95%CI5.4～56.6）個月、28（95%CI7.2～48.7）個月和23（95%CI16.4～29.9）個月，三組間無統計學差異（P=0.315），見圖1。三組患者的PFS為21（95%CI6.7～35.2）個月、13（95%CI6.0～19.9）個月和10（95%CI7.2～12.8）個月，三組間差異具有統計學意義（P=0.030），見圖2。短時間隔組（P=0.049）和長時間隔組（P=0.018）的PFS均比超短時間隔組短；長時間隔組PFS短于短時間隔組，但差異無統計學意義（P=0.289）。

表2 三個亞組患者的TACE和RFA總次數和例均次數[次（次/例）]比較

表3 三個亞組患者的并發癥比較（例）

圖1 三組患者的OS比較

圖2 三組患者的PFS比較

2.4 三組并發癥發生情況

三組患者TACE術后發熱、腹痛、腹瀉、肝功能異常、出血等并發癥無統計學差異。超短時間隔組和短時間隔組均有2 例患者射頻消融術中出現血腫形成，術中予止血對癥處理后繼續完成手術，術后無繼續出血；長時間隔組有1例患者射頻消融中出血血腫，1例患者術后腹痛加重，復查CT發現血腫，予對癥止血治療后，癥狀緩解。另外，長時間隔組1例患者出現皮膚感染，出現感染后予抗生素治療3 d后恢復；三組患者未見手術相關死亡并發癥。

3 討論

以TACE為基礎的肝癌綜合治療被認為是中晚期肝癌最佳姑息治療方案，能使肝癌患者臨床獲益。研究已證實TACE聯合RFA方案可實現“1+1＞2”的協同效果，使原發性肝癌初治或者復發患者的總生存期和腫瘤無進展時間顯著延長[7-10]。然而，臨床上針對TACE術后何時進行RFA治療以及其療效差異仍存在較多爭議。研究表明TACE與RFA的治療間隔時間在0～2 d內不增加有肝硬化的患者并發癥的發生率[11-12]。也有學者提倡TACE和RFA的治療間隔時間為1～2周，甚至長達3～4周，以利于維持肝功能穩定[13]。基于此，本研究采用遞歸分區方法將超短時間隔定義為0～5 d，短時間隔為6～22 d，長時間隔為＞22 d。療效方面，長時間隔組的患者無進展生存時間明顯縮短，且超短時間隔組患者的無進展生存時間明顯優于短時間隔組，說明超短時間隔的TACE顯著延長患者的無進展生存時間，這一結果與文獻報道的結果一致[11，14]，其原因可能與TACE治療后，短時間內碘油沉積，為RFA提供良好的標識，提高RFA消融的精準度有關，而碘油沉積可增加射頻的熱傳導，發揮協同作用。盡管總體上三組患者的OS無顯著差異，但從生存曲線的趨勢上可發現長時間隔組OS短于短時間隔組和超短時間隔組，其原因可能與本研究樣本量較小、患者進展后治療方案選擇等原因有關。

TACE術后的并發癥主要為栓塞后綜合征，包括發熱、腹痛、嘔吐、肝功能損害等，其他并發癥包括：異位栓塞、肝衰竭、化學藥物損傷等。而RFA治療的并發癥主要包括出血、感染、腫瘤種植等。盡管中晚期肝癌的患者往往合并肝硬化、基礎條件不佳，但文獻報道證實短時間TACE聯合RFA治療并不增加并發癥發生的風險[3，14]。本研究中，三組患者的并發癥發生率與TACE治療后栓塞綜合征有關，包括：發熱、腹痛、腹瀉、肝功能損害等，這與文獻報道相符合[15]；另外，超短時間隔TACE聯合RFA治療不增加射頻消融治療的并發癥發生率，三組患者均出現射頻消融并發出血，無統計學差異，予對癥治療后，癥狀均緩解，未見治療相關致死性并發癥。總體上，超短時間隔、短時間隔和長時間隔的TACE聯合RFA治療的安全性高。

綜上所述，TACE后5 d內行RFA治療安全可行，比5 d后行RFA更有助于延長中晚期肝癌患者的腫瘤無進展時間，療效好且安全性高。