辣椒的疼、薄荷的涼，諾獎來揭秘

王瀟雨

北京時間10月4日，2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了兩位美國科學家——戴維·朱利葉斯和阿代姆·帕塔博蒂安，他們因發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器而獲獎。這可能為開發(fā)新型非阿片類止痛藥鋪平了道路。

用辣椒和薄荷揭開未解之謎

我們每個人都能感受到陽光的溫暖、晨霧的清爽、晚風的吹拂以及腳下的落葉，這種對溫度與觸覺的感知是人類維持生命、減少傷害的重要能力。這種本體感覺讓我們的身體與外界相連。那么，發(fā)揮這種“連接作用”的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？它們是如何工作的呢？

北京協(xié)和醫(yī)學院基礎(chǔ)學院解剖與組胚學系主任馬超教授介紹：“吃辣椒會讓人覺得灼熱，是因為TRPV1通道被辣椒素激活發(fā)出了電信號，通過神經(jīng)系統(tǒng)向大腦傳遞熱和痛的感覺。同樣的，吃薄荷會讓人覺得清涼，這是TRPM8通道在發(fā)揮作用。再比如，人們在擁抱時會感受到壓力，這也是機械力激活PIEZO通道的結(jié)果。”而這些有趣的發(fā)現(xiàn)，在朱利葉斯和帕塔博蒂安的研究開展之前，一度是關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)。盡管人們找到了與視覺、嗅覺相關(guān)的分子受體，但溫度和觸覺是如何在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)化為電信號的，一直是未解之謎。

朱利葉斯通過分析辣椒素使人產(chǎn)生灼熱感而取得重大進展。朱利葉斯創(chuàng)建了一個由數(shù)百萬個DNA（脫氧核糖核酸）片段組成的基因庫，這些DNA片段與能對疼痛、熱和觸碰做出反應(yīng)的感覺神經(jīng)元中表達的基因相對應(yīng)。朱利葉斯希望從中找到一個受體基因。經(jīng)過長期探索，1997年，朱利葉斯率先在感受疼痛的神經(jīng)元上，找到辣椒素的特異性受體分子TRPV1。他發(fā)現(xiàn)，這一受體可以被辣椒素或43℃以上的高溫激活，產(chǎn)生電信號，電信號沿神經(jīng)系統(tǒng)上傳至大腦，再被大腦解讀為“疼痛感”。在此基礎(chǔ)上，朱利葉斯和帕塔博蒂安分別使用化學物質(zhì)薄荷醇，識別出TRPM8，這是一種會被寒冷激活的受體。而這兩種受體都是TRP通道的重要“成員”。同時，TRP通道在溫度感知中的功能也得到了進一步證實。后來，科學界還發(fā)現(xiàn)TRP通道家族更多的成員，包括“芥末感受器”TRPA1、會被百里香等香料激活的TRPA3等。

同樣是經(jīng)過大量研究，帕塔博蒂安和同事鑒定了72個候選基因，并從中找到了關(guān)鍵受力敏感基因，在此基礎(chǔ)上鑒定出可以被機械力激活的離子通道，命名為PIEZO1。PIEZO這個詞來源于希臘語中的“壓力”。接著，他們又找到了第二個離子通道PIE2O2。后來，帕塔博蒂安團隊和其他科學家證明了PIE2O2離子通道對觸覺至關(guān)重要，同時在身體位置和運動感知方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在進一步的研究中，PIEZO1和PIE2O2通道被證明可以調(diào)節(jié)其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。

“TRPV1、TRPM8和PIEZO1、PIE2O2等通道的突破性發(fā)現(xiàn)，讓人們了解了熱、冷和機械力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動，使我們感知和適應(yīng)周圍的世界。”馬超說。

讓疼痛和瘙癢治療更精準

值得關(guān)注的是，TRPV1通道與炎癥相關(guān)的疼痛敏感反應(yīng)有關(guān)，為治療疼痛開辟了新的潛在途徑。

北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科主任黃宇光教授介紹：“炎性疼痛、神經(jīng)病理學疼痛、術(shù)后疼痛以及慢性疼痛等，影響著廣大患者的生活質(zhì)量，至今我們對疼痛機制仍有諸多未知。”比如，糖尿病引起的外周神經(jīng)病變，進展嚴重時會導致末梢神經(jīng)和組織的干性壞死，這種疼痛非常劇烈，我們有哪些新療法？再比如，帶狀皰疹也屬于神經(jīng)病理性疼痛，患病人數(shù)不少，發(fā)作起來疼痛難忍。現(xiàn)在對這些疼痛，臨床上倡導多種藥物、多種作用機制、多種給藥途徑的所謂“多模式鎮(zhèn)痛”，事實上也是現(xiàn)有疼痛醫(yī)療的無奈之舉。我們是否可以針對特異的受體和功能蛋白，或是相應(yīng)的TRP離子通道，去開發(fā)相對應(yīng)的靶向藥物？可以預見，未來治療的思路將更加準確，更有針對性。

人體是特別復雜的整體，而對人類的基本功能的認知和研究顯得十分重要。

“目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥物有很多副作用，還有一些難以緩解的神經(jīng)病理性疼痛等，都是鎮(zhèn)痛領(lǐng)域研究的重點。”馬超從事慢性疼痛與瘙癢的基礎(chǔ)研究已有20余年，他通過研究發(fā)現(xiàn)，瘙癢也和TRPV1通道密切相關(guān)，“就是說TRPV1也參與癢覺的發(fā)生，可能成為治療瘙癢癥的靶點。另外，云南、貴州、四川等省份的人們喜歡吃辣的東西祛除風濕，而已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素等成分還能在一定程度上調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。這些民間傳統(tǒng)的食療方法，也是可以探索的方向。”

“人體有四大生命體征：血壓、脈搏、呼吸、體溫。今年諾貝爾獎得主深入研究并闡明人類的生理過程，是對人體的最基本認識。他們解決了生命體征中的一些源頭問題，回答的是人類最基本內(nèi)在感覺和調(diào)節(jié)的問題，描述了每個人都會經(jīng)歷的生理過程。”黃宇光說，“獲獎?wù)咄ㄟ^研究發(fā)現(xiàn)，缺乏TRPV1的實驗動物會失去對熱和辣椒素的敏感性。而人們感知溫度、疼痛和壓力的變化，都是在面對自然環(huán)境時進行自我保護并賴以生存的基本能力。”

黃宇光同時表示：“人體是特別復雜的整體，而對人類的基本功能的認知和研究顯得十分重要。現(xiàn)在的臨床醫(yī)學當中，有很多的問題尚待解決，只是因為我們在對人體的最基本問題的研究中同樣存在著很多未知。從兩位獲獎?wù)呱砩希覀兛吹娇蒲袆?chuàng)新不是一蹴而就的，而是要心懷敬畏之心去發(fā)現(xiàn)、去探索。”