子宮宮腔灌注方法在反復種植失敗患者中的臨床應用研究進展

黃品秀

摘要：PBMC、G-CSF和hCG子宮宮腔灌注均是近年來應用在生殖領域中最受到關注的方向。三者都具有免疫調節作用，刺激子宮內膜相關因子的表達，有利于胚胎的種植。國內外均有不少文獻報道這三種宮腔灌注治療可用提高RIF患者的妊娠結局。本文就這三種宮腔灌注治療方法進行闡述。

關鍵詞：自體外周血單核細胞（PBMC）;粒細胞集落刺激因子（G-CSF）;hCG;宮腔灌注;反復種植失敗（RIF）

【中圖分類號】R271.9 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）07--01

胚胎種植是一個復雜且精細的過程，需要有高質量胚胎、具有良好容受性子宮內膜。反復種植失敗的一個明顯的原因就是：子宮內膜容受性降低影響了胚胎的著床，導致種植失敗。目前尚無明顯改善RIF的子宮內膜容受性的有效方法，如何提高RIF的子宮內膜容受性、提高臨床妊娠率，減輕患者經濟負擔，是目前我們迫切要解決的問題。目前治療RIF的方法：內膜微創術、宮腔鏡檢查、抗凝治療和抗免疫治療。然而進行相應處理，以期提高再次移植的成功率，然而仍有一半以上宮腔鏡檢查未見子宮內膜異常者，對于這部分患者還需要別的進一步治療。

（一 ） 粒細胞一集落刺激因子（G-CSF）

近年來對粒細胞一集落刺激因子（granulocyte-colonf stimulating factor ，G-CSF）的研究不斷深入，其在調節子宮內膜容受性以及影響胚胎種植的作用也受到關注。外源性應用重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）可以刺激骨髓內皮細胞增殖，使其發生造血調控作用，最早被應用于各種原因所導致的白細胞減少癥。近年來發現G-CSF具有免疫調節。G-CSF通過對T細胞免疫調節，抑制T細胞的異種反應性使T細胞處于免疫低反應狀態，使T細胞的應答不足，并促進T細胞由Thl型向Th2型。

2014年Rahmati M[10]等研究得出宮腔內灌G-CSF調節子宮內膜因子的表達，有利于胚胎的著床，主要包括：血管的形成，局部免疫的調節、粘附分子的通路，可作為不明原因妊娠失敗的一種治療方法。國內高明霞等研究G-CSF宮腔灌注可以改善子宮內膜容受性可改善子宮內膜的厚度及基底回聲，對于內膜較薄、基底低回聲及胚胎反復種植失敗的患者具有較好的臨床治療效果，妊娠率較高。關于G-CSF安全性，有研究證實患有慢性中性粒細胞減少癥妊娠患者長期使G-CSF，未見胎兒受藥物的影響，且宮腔灌注使用的是低劑量，較為安全。202年meta分析得出宮腔灌注G-CSF后可以顯著性提高臨床妊娠率[1].

（二）自體外周血單核細胞（PBMC）

免疫學調控在胚胎著床過程中扮演著重要角色。一些回顧性研究顯示丈夫或第三方外周血PBMC（peripheral blood monocuclear cells）上臂皮下注射可能促進RIF患者的妊娠率，但是這種方法存在需要多次注射、注射部位疼痛、可能招致血源性病毒感染和誘發母胎變態反應等缺點，另外也有不少專家認為PBMC注射缺乏堅實的循證醫學基礎，明確反對進行該項治療。

Ideta等[2]發現PBMC能分泌IL-1、IL-8，和LIF，白血病抑制因子（LIF），白細胞介素（IL-1）等已是目前公認的子宮內膜容受性標記物，LIF、IL-1分泌增加可提高子宮內膜容受性。林奇等[3]研究排卵日自體PBMC宮腔內灌注治療可以提高RIF患者胚胎種植率和臨床妊娠率，故可作為R1F患者胚胎移植前提供可選擇的處理方案。2021年國內劉聰等[4]研究人生PBMCs宮腔灌注可能通過調整相關細胞因子的表達改善了 PCOS 患者 FET 周期的妊娠結局。2020年宮腔內灌注自體培養外周血單個核細胞對反復種植失敗患者妊娠結局影響的Meta分析[5]得出：宮腔內灌注自體培養PBMC能提高RIF患者的胚胎種植率、臨床妊娠率和活產率，是治療RIF的有效措施.

（四）hCG

近十幾年來眾多研究表明，hCG（human chorionic gonadotropin）在正常妊娠過程中發揮了廣泛的作用，宮腔內灌注hCG能夠引起子宮內膜水平各種生長因子的顯著變化，進而引發其下游效應而有助于妊娠發生。孫家珍等研究排卵期宮腔灌注hCG，可以更有效地提高復發性流產（recurrentspon spontaneous abortion，RSA）患者的臨床妊娠率。Zarei A[6]和Aaleyasin A[7]等研究在IVF-ET中宮腔灌注HCG等明顯改善臨床妊娠結局。最新的meta分析[8]胚胎移植前行宮腔灌注HCG500單位，可以有效提高臨床妊娠率。

（四）總結

PBMC、G-CSF和hCG均是近年來應用在生殖領域中最受到關注的方向。三者都具有免疫調節作用，刺激子宮內膜相關因子的表達，有利于胚胎的種植。但是尚未有研究表明哪種宮腔灌注效果最佳，得出最佳的宮腔灌注方法，避免盲目選擇治療方案，有利于指導臨床及技術方法推廣，提高反復種植失敗患者的臨床妊娠率，減輕反復種植失敗患者的經濟和心理負擔。可以促進人類輔助生殖技術總體妊娠率的提高。

參考文獻：

[1] Hou Z， Jiang F， Yang J， Liu Y， Zha H， Yang X， Bie J， Meng Y. What is the impact of granulocyte colony-stimulating factor （G-CSF） in subcutaneous injection or intrauterine infusion and during both the fresh and frozen embryo transfer cycles on recurrent implantation failure： a systematic review and meta-analysis？ Reprod Biol Endocrinol. 2021 Aug 13;19（1）：125

[2]Ideta， A.， Sakai， S.， Nakamura， Y.， et al. Administration of peripheral blood mononuclear cells into the uterine horn to improve pregnancy rate following bovine embryo transfer. Anim. Reprod. Sci， 2010，117（1-2）;18–23.

[3]林奇、連若頓、陳現等.外周血單個核細胞宮腔內灌注治療對反復種植失敗患者臨床結局的影響.生殖醫學雜志，2013，22（12）：922-926.

[4]劉聰，李偉偉，殷秀榮.PBMCs宮腔灌注對PCOS患者凍融胚胎移植周期妊娠結局的影響[J].重慶醫學，2021，50（14）：2407-2411.

[5]譚艷，龍文香，周春慧，李娟娟，楊章莉.宮腔內灌注自體培養外周血單個核細胞對反復種植失敗患者妊娠結局影響的Meta分析[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2020，39（5）：365-369.

[6]Zarei A1， Parsanezhad ME2， Younesi M， et al.Intrauterine administration of recombinant human chorionic gonadotropin before embryo transfer on outcome of in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection： A randomized clinical trial. Iran J Reprod Med， 2014 ，12（1）：1-6.

[7]Aaleyasin A1， Aghahosseini M， Rashidi M， ?et al.In vitro Fertilization Outcome following Embryo Transfer with or without Preinstillation of Human Chorionic Gonadotropin into the Uterine Cavity： A Randomized Controlled Trial. Gynecol Obstet Invest， 2014 Dec 20.

[8 ] Gao M， Jiang X， Li B， Li L， Duan M， Zhang X， Tian J， Qi K. Intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer can improve in vitro fertilization-embryo transfer outcomes： a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2019 Jul;112（1）：89-97.e1。

國家自然科學基金（82001553）;廣西自然科學基金（2019JJB140179）;