困局與破局：聚焦大動脈炎并發腦梗死

趙義

大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）是一種主要累及主動脈及其分支的慢性自身免疫性大血管炎，動脈壁全層均可受累，因動脈狹窄、閉塞等改變可造成遠端臟器供血不足，從而導致相應的臨床癥狀。TA的全球患病率為3.2/百萬～40/百萬，年發病率為0.42/百萬～3.4/百萬[1]。韓國最新調查顯示，TA患者10年生存率為85%，最常見的死亡原因是心腦血管疾病[2]。在TA的各種并發癥中，缺血性腦血管病（腦梗死或TIA）的發生率為5%～34%，單純腦梗死發生率為8.9%，腦梗死后復發率約為22.4%[3-5]。美國一項全國住院患者的調查顯示，TA患者發生腦梗死的風險較非TA患者增加4.66倍[6]。另外，全球青年人群中腦梗死的年發病率為0.5/百萬～4/百萬[7]，而TA患者多在15～40歲發病，40歲以后發病者僅占10%～20%，TA也是青年腦梗死的一個重要原因。腦梗死不僅嚴重威脅TA患者的生命，降低患者生存率，同時TA患者在青壯年時期如因腦梗死致殘、因病致貧，也給患者家庭和社會帶來極大的經濟的負擔，危害性巨大。因此，近年來TA并發腦梗死的問題越來越受到人們的關注。

由于TA為慢性的自身免疫性疾病，往往起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現和檢查指標，同時目前治療上尚無特效藥物，因此，對于TA并發腦梗死的臨床診治尚有諸多未解的難題。

1 大動脈炎并發腦梗死所面臨的困局

1.1 困局一：大動脈炎并發腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死如何區分？ 對TA并發腦梗死與最常見的動脈粥樣硬化性腦梗死的鑒別直接關系到后續治療方案的制訂。雖然從發病年齡、傳統血管危險因素、炎癥指標和影像學特點等角度可以對二者進行多維度的鑒別，但目前仍缺乏敏感且可靠的鑒別指標。尤其是40歲以上、TA病程長、合并傳統血管危險因素且長期應用糖皮質激素治療的TA患者，其腦梗死是由TA病情進展所致還是合并的動脈粥樣硬化所致，兩者的臨床鑒別是一個極為困難的問題[8]。

1.2 困局二：大動脈炎并發腦梗死如何早期預警？ 臨床上TA患者常常在出現臟器缺血癥狀之后才被確診。雖然多數TA患者在出現一般癥狀（如高血壓、頭暈、黑矇、耳鳴等）而尚未造成受累器官嚴重功能或病理性損害之前即被確診并接受治療，但有部分TA患者以腦梗死、心肌梗死等嚴重并發癥為首發癥狀，在確診之初即跨入致死、致殘之窘境。如能對這一部分TA患者進行早期篩查或風險預測，給予及時的藥物治療或手術干預，可極大地減少TA患者嚴重并發癥的發生率，提高患者的預后和生存質量。遺憾的是，目前尚缺乏一套針對此類患者切實可行的早期預警措施。

1.3 困局三：大動脈炎并發腦梗死后如何治療？TA患者發生腦梗死，一方面與TA疾病本身有關，因頸部或腦內血管的血管炎性狹窄、閉塞或血栓形成所致；另一方面與合并其他易栓因素、血管畸形、藥物作用等多種因素相關。這兩方面往往混雜在一起，很難區分，且常常共同發揮作用，這給后續治療方案的制訂帶來了難度。另外，由于目前針對TA的治療尚依賴糖皮質激素，而糖皮質激素可增加腦血管疾病的風險，因此，激素在TA并發腦梗死患者中的合理使用也是一個臨床診療的難點。而且，TA患者除有血管壁增厚、管腔狹窄或閉塞外，還可能伴有血管壁彈性下降或撕裂形成動脈夾層或動脈瘤，在這種情況下，TA患者并發腦梗死后的抗凝或抗血小板治療是否會增加顱內出血的風險也是對臨床醫師的一個考驗。還有，在藥物治療的基礎上，外科介入手術的時機如何把握、手術方式如何選擇至今尚無定論，這也是TA并發腦梗死后亟待解決的問題。

1.4 困局四：如何防止腦梗死復發？ 我們團隊前期的研究顯示，有近四分之一的TA合并腦梗死患者后續出現腦梗死復發[5]，多次腦梗死的發生對患者及其家庭而言打擊是巨大的，對患者器官損傷的累積效應也是無法估量的。因此，對于TA患者，有效防止腦梗死復發極為重要。要實現這一點，不僅需要對病情的活動性進行準確的評估，還需要有效的治療藥物和及時、合理的外科干預。

2 突破大動脈炎并發腦梗死的困局

2.1 篩查危險因素，建立早期預警模型 作為一種系統性血管炎性病變，TA在發病時可有發熱、疼痛、乏力、血清急性期反應物升高等炎性表現，這有利于患者的早期就醫和臨床診斷，但也有部分患者呈隱匿性起病，常年無任何癥狀，直到臟器因供血不足導致功能受損時才被發現。我們團隊前期的研究顯示，約8.2%的TA患者以腦梗死為首發表現[3]，且在TA并發腦梗死的患者中，以腦梗死為首發表現者約占25.4%。如能對這部分患者在發生腦梗死前提早篩查，早期預警，給予及時的干預措施，有可能防止腦梗死的發生，從而提高這部分TA患者的生存率和生存質量。另一方面，對那些已經確診為TA的患者，更應提高警惕，謹防腦梗死的發生。因此，總結TA并發腦梗死患者的臨床特征、篩查相關危險因素對建立早期預警模型至關重要。

Hwang等[9]回顧性分析了21例TA并發腦梗死患者的臨床表現和影像學特征，并與無腦梗死的TA患者進行對比，發現TA并發腦梗死者短暫性單眼盲的發生率顯著升高（38.1%vs.11.2%，P=0.003），頭顱MRI影像主要以大片的楔形腦葉梗死和皮層邊緣區梗死為主。Couture等[10]通過多中心回顧性病例對照研究發現，與無腦梗死的TA患者相比，TA并發腦梗死患者的高血壓發生率（47%vs.35%）和CRP中位水平（40 mg/Lvs.6 mg/L）較高，但差異均未達到統計學意義；另外，合并腦梗死的TA患者頸內動脈狹窄率顯著高于無腦梗死的TA患者（76.5%vs.23.5%，P=0.005），且受累的顱內血管以大腦中動脈和大腦前動脈為主。近期我們團隊對TA患者并發腦梗死的臨床特征和相關危險因素進行了單中心回顧性病例對照研究。在122例TA患者中，有42例（34.3%）并發腦梗死，其中11例為無癥狀性腔隙性腦梗死。與非腦梗死組相比，TA并發腦梗死組的男性比例、視物模糊發生率及印度大動脈炎臨床活動度評分（Indian Takayasu clinical activity score，ITAS）2010版均顯著升高。logistic回歸分析顯示，高脂血癥、ITAS2010、累及血管數量以及大腦中動脈受累與TA并發腦梗死顯著相關[3]。另外，我們對49例TA并發腦梗死患者中的11例腦梗死復發者進行分析發現，合并糖尿病、血脂控制欠佳、主動脈弓分支動脈閉塞或血栓形成者腦梗死的復發風險顯著升高[5]。本期刊發的我們最新的一項研究顯示，與其他癥狀起病的TA并發腦梗死患者相比，以腦梗死為首發癥狀的TA患者其腦梗死發病年齡更輕，血管病變更重，疾病活動性更高。

近年來對TA并發腦梗死患者的臨床特征和風險因素研究越來越多，雖然尚未形成統一的認識，各研究結果間也存在較大差異，但相信隨著研究的不斷深入，構建出一套有效的針對TA患者的腦梗死早期預警模型是可行的。

2.2 尋求技術創新，完善疾病評估體系 對TA疾病活動性的評價一直是困擾臨床醫師的難題。只有對疾病活動性進行正確的評價，才能給予患者及時、合理的干預和治療，從而實現有效控制疾病發展、減少并發癥的目的。既往多采用臨床癥狀、體征結合實驗室指標（紅細胞沉降率和CRP）來評價疾病活動性，形成了幾個評估體系，如ITAS2010、印度大動脈炎臨床活動度-A評分（Indian Takayasu clinical activity score-A，ITAS-A）和美國國立衛生研究院評分系統等。但在實踐應用中發現，這些評價體系有時并不能完全反映出血管的炎癥情況及病變進展。因此，近些年來，研究者在不斷地尋求新的評價指標和新的技術手段，以期進一步完善TA的疾病評估體系。

在血清學標志物方面，除了傳統的炎性指標（紅細胞沉降率和CRP）以外，一些新的血清因子被發現可能與TA病情活動相關，如IL-6、IL-8、IL-18、MMP-9和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[9]。最近發現血清正五聚蛋白3（pentraxin-3）水平在TA的活動期升高，且較CRP能更有效地反映血管炎癥程度，有可能成為TA活動性評價的新指標[11]。Dong等[12]發現，部分血漿趨化因子，如C-C基序血漿趨化因子配體2（C-C chemokine ligand 2，CCL2）、CCL20、C-X-C基序血漿趨化因子配體8（C-X-C chemokine ligand 8，CXCL8）和CXCL10在TA活動期的表達增加，有可能成為病情活動性的生物學標志物。

影像學在TA的診斷和評價中占有重要地位。DSA是既往確診TA的金標準，但由于其有創性、輻射性、不易重復性以及無法觀察血管壁內炎癥情況而逐漸被其他影像學新技術所取代。MRA技術在近年發展迅速，MRA三維重建可很好地顯示血管壁增厚，增強MRA能更好地顯示血管壁的炎癥水腫和管腔直徑，臨床研究證明其與CRP水平存在相關性，可用于TA活動性的評價[8]。18氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層成像（18fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）對大血管炎的診斷具有較好的敏感度和特異度，尤其用于TA活動性評價時，其敏感度可達87%，特異度為73%[13]。血管彩色多普勒成像作為一種方便、經濟、無創的影像學檢測方法已被廣泛應用于TA的臨床，尤其在對頸動脈和顱內血管狹窄的檢測中發揮著重要作用。超聲檢查較其他影像學技術而言，更適合用于TA患者血管病變的動態監測。目前，超聲造影、PET和MRI技術已逐漸被應用于TA的臨床診療和科研，其臨床價值有待于進一步評價。

2.3 探索新的治療方法，有效阻止疾病的進展和復發 目前尚無TA的特異性治療方法，糖皮質激素與免疫抑制劑是主要的治療藥物，而外科手術主要針對重要臟器供血不足或急性缺血情況。TA并發腦梗死的治療主要包括針對TA的免疫學治療和針對腦梗死的治療兩個方面。目前尚不清楚糖皮質激素與免疫抑制劑治療對阻止TA并發腦梗死或預防腦梗死復發是否具有長期療效，同樣，也不清楚預防性抗血小板或抗凝治療在這方面的真正療效。另外，如前所述，目前對外科干預的方式和時機還缺乏統一的認識。因而，探索新的治療方法或手段對阻止疾病進展和復發具有重要臨床意義。

近年來，隨著生物靶向藥物的不斷涌現，其在類風濕關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫病的治療上取得了巨大的成功，研究者把這些生物制劑或靶向藥物嘗試應用于TA的治療，也初步取得了可喜的效果，如托珠單珠和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑已被美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）推薦用于TA的治療[14]。阿司匹林通常用于腦梗死后的治療，但在TA并發腦梗死時，阿司匹林的應用有增加顱內出血的風險。ACR指南建議對存在缺血高風險者可考慮加用阿司匹林或其他抗血小板藥[14]。我們的前期研究顯示，在腦梗死無復發組中應用抗血小板治療的TA患者比例顯著高于腦梗死復發組[5]。

關于外科干預的時機和方式，近年來普遍的觀點認為，外科手術有增加術后血管再狹窄或閉塞的風險，應盡量避免在TA活動期進行[14]。一般而言，TA患者需要進行外科手術干預的指征為存在心絞痛、卒中、高血壓和肢體跛行等。在手術方式上，主要包括血管內手術（血管內成形術、支架置入等）和開放性手術（血管搭橋、血管補片和動脈內膜切除等）。一項薈萃分析顯示，在TA的手術治療方式中，開放性手術后的血管再狹窄率比血管內手術低，但術后卒中的風險增加，因此，手術方式的選擇需要根據患者的具體情況而定[15]。

綜上所述，TA并發腦梗死雖然在臨床中并非常見，但一旦發生則危害巨大。該領域目前還面臨著很多的困局，如何破局需要我們不斷地深入探索和研究。雖然目前TA并發腦梗死方面的研究發展較快，但不同的研究結果存在很大的差異，而且無法進行大規模的驗證。這主要受到樣本量小、前瞻性研究少、評價方法不一致等因素的影響。因此，開展多中心合作、前瞻性設計的隊列研究勢在必行。