孕中期相關(guān)指標(biāo)與妊娠期糖尿病的關(guān)系

李新月，全首禎，馬紅雨 ，李偌銥，張 謹(jǐn)，高 潔，馬越云，董 磊

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期間發(fā)生或首次出現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常。隨著中國糖尿病發(fā)病率的升高，妊娠合并糖耐量異常的孕婦也逐漸增加。近年來我國各地區(qū)GDM發(fā)病率從6.85%到38.4%不等，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于1999年的2.4%[1]。GDM嚴(yán)重危害母兒健康，短期并發(fā)癥包括母親妊娠期并發(fā)癥的增加，GDM中碳水化合物代謝的改變可導(dǎo)致動脈硬化和腎小球濾過功能障礙，而后者易誘發(fā)子癇前期[2]；還可造成早產(chǎn)、巨大兒、胎兒窘迫等新生兒不良結(jié)局。此外，高達(dá)70%的GDM婦女在產(chǎn)后6周～28年期間繼續(xù)發(fā)展為2型糖尿病，在分娩后5年內(nèi)發(fā)病率增長尤其迅速[3]。合并GDM的母親的后代，成年后由于胰島β細(xì)胞功能受損，在兒童期超重的風(fēng)險增加，這可能導(dǎo)致2型糖尿病[4-5]。妊娠期胰島β細(xì)胞功能障礙、免疫應(yīng)答異常、脂代謝異常、維生素D水平降低、低水平慢性炎癥等均可能與GDM發(fā)病機(jī)制相關(guān)。本研究旨在探索妊娠中期相關(guān)指標(biāo)與GDM的相關(guān)性，為GDM的診斷與防治提供一定依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性選取2017年9月—2018年11月定期產(chǎn)檢并診斷為GDM的孕婦31例作為病例組；同時選取同期無妊娠期并發(fā)癥的36名孕婦作為對照組。

1.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎；自然受孕；孕期資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前糖代謝異常者；合并子癇前期等其他妊娠期并發(fā)癥者；甲狀腺功能異常者；合并心血管、肝腎功能異常等疾病者；合并各種急慢性感染者。

1.3 項目檢測 收集入組孕婦孕中期（孕24～26周）外周血標(biāo)本，獲得EDTA抗凝全血及促凝膠分離血清。采用Sysmex XN2000（希森美康，日本）進(jìn)行全血細(xì)胞分析，檢測血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L），并計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）；采用日立7600型全自動生化分析儀（日立，日本）檢測鐵蛋白（ferritin，SF）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，SCRP）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、γ谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、尿素氮(urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇(total cholestero，TC）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用率(%)表示，采用χ2檢驗；計量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布資料以M(P25，P75)表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U秩和檢驗。多因素分析采用非條件多因素Logistic回歸分析，用受試者工作(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 GDM組孕婦孕前BMI及孕中期BMI明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，GDM組孕婦年齡、不良孕史發(fā)生率、糖尿病家族史及既往GDM病史發(fā)生率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)（表1）。

表1 2組孕婦一般資料比較

2.2 孕中期相關(guān)指標(biāo)比較 GDM組ALP、UA、TG以及SCRP、SF明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；GDM組WBC、NLR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)（表2）。

表2 2組孕婦孕中期各指標(biāo)變化

2.3 GDM相關(guān)危險因素分析 以是否發(fā)生GDM（對照組和GDM組）為因變量，對經(jīng)單因素分析有顯著意義的自變量作多因素Logistic回歸分析，設(shè)置納入變量標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，剔除變量標(biāo)準(zhǔn)β=0.10。逐步回歸分析結(jié)果顯示孕前BMI、ALP、SF是GDM發(fā)病的危險因素（表3）。

表3 多因素Logistic逐步回歸分析

2.4 ROC曲線評價相關(guān)指標(biāo)的診斷價值 用ROC曲線得到孕前BMI預(yù)測GDM的AUC是0.705，95%CI（0.579，0.832），P=0.004；ALP預(yù)測GDM的AUC是0.639，95%CI（0.506，0.773），P=0.051；SF預(yù)測GDM的AUC是0.678，95%CI(0.549，0.806)，P=0.013（圖1）。結(jié)果提示孕前BMI對于GDM有顯著的診斷價值，準(zhǔn)確度為70.5%；SF對GDM有一定的診斷價值，但準(zhǔn)確度偏低；ALP對于GDM無明顯診斷價值(P＞0.05)；孕前BMI、SF取各自的最大Youden指數(shù)所對應(yīng)的診斷截斷值分別為21.04 kg/m2、24.50 μg/L（表4）。

圖1 孕前BMI、ALP、SF預(yù)測GDM的ROC曲線

表4 孕前BMI、SF在最大Youden指數(shù)時的靈敏度和特異度

3 討論

隨著生活水平的不斷提高以及高齡孕產(chǎn)婦的增加，GDM的發(fā)病率逐年增加，已引起廣泛關(guān)注。GDM發(fā)病的確切機(jī)制尚不完全清楚，妊娠期間發(fā)生胰島素抵抗是其重要的發(fā)病機(jī)制之一。GDM胰島素抵抗的原因是多因素的，孕婦體內(nèi)低水平的慢性炎癥與妊娠期間胰島素抵抗相關(guān)[6]，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的胰島素抵抗是炎癥和葡萄糖耐受不良相互關(guān)聯(lián)的主要機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示孕前BMI與GDM發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，且孕前BMI用于診斷GDM的AUC是0.705，靈敏度87.1%，特異度58.3%，提示孕前高BMI可能是GDM發(fā)病的危險因素。既往研究顯示肥胖與胰島素抵抗相關(guān)，脂肪組織可分泌大量炎性細(xì)胞因子，參與GDM的發(fā)生與發(fā)展[6]。因此育齡婦女將孕前體重控制在合適范圍內(nèi)，可減少GDM的發(fā)生風(fēng)險，改善妊娠結(jié)局。同時本研究結(jié)果表明GDM組孕婦SF濃度明顯高于對照組(P＜0.05)，SF＞24.50 μg/L時，可增加GDM的發(fā)病風(fēng)險，其診斷的靈敏度為80.6%，特異性度為55.6%，提示SF有可能作為GDM發(fā)生的預(yù)測因子。GDM患者血清中高SF與HOMA-IR密切相關(guān)，體內(nèi)過剩的SF催化Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，增加了胰島細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，損傷胰島β細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素抵抗，促進(jìn)了GDM的發(fā)生與發(fā)展[7]。

Vozarova等[8]指出高WBC與胰島素敏感性降低及2型糖尿病發(fā)病相關(guān)。而NLR作為潛在的炎癥標(biāo)志物與血糖調(diào)節(jié)存在顯著的相關(guān)性，可用于預(yù)測GDM[9]。然而Sarg?n等[10]發(fā)現(xiàn)GDM組NLR值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不建議將NLR作為GDM篩選指標(biāo)。本研究中GDM組外周血WBC及NLR均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，考慮到影響外周血白細(xì)胞變化的因素較多，不建議將WBC及NLR單獨作為GDM預(yù)測指標(biāo)。

CRP等炎癥因子可干擾胰島素的信號傳導(dǎo)，高濃度的CRP可以抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性及胰島素受體底物磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示GDM組孕婦SCRP濃度明顯高于對照組(P＜0.05)，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)SCRP不是GDM發(fā)病的危險因素。Korkmazer等[11]研究顯示GDM組、糖耐量受損組與對照組相比較，SCRP無顯著性差異。

GDM患者常伴有胰島素抵抗，通過刺激Na+-K+交換，促進(jìn)腎小管對尿酸重吸收，同時抑制尿酸的糖酵解途徑，導(dǎo)致血UA升高[12]；同時血UA水平升高，也會引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，胰島素抵抗加重及腎臟濾過功能異常[13]。本研究結(jié)果表明GDM組UA水平明顯高于對照組(P＜0.05)，但回歸分析并未發(fā)現(xiàn)UA是GDM發(fā)病的危險因素。既往研究結(jié)果顯示，GDM患者可伴UA水平升高，也可能無明顯變化[13-14]，研究結(jié)果差異的原因可能與GDM患者發(fā)病時間長短、血糖控制程度及腎臟受累程度有關(guān)。同時研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM組孕婦ALP及TG高于對照組，但對GDM無明顯預(yù)測價值。GDM患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，導(dǎo)致血脂代謝紊亂，高TG可能是GDM代謝紊亂的結(jié)果，而不是引起GDM發(fā)病的原因。

綜上所述，孕前BMI和孕中期SF升高可能是GDM發(fā)病的獨立危險因素，控制孕前體質(zhì)量可降低GDM的發(fā)病風(fēng)險，監(jiān)測孕中期生化標(biāo)志物可提示GDM的發(fā)生。