立體定向放射治療后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療不可切除性大肝癌的療效

王國雪 張愛民 王權 孫靜 李文剛 段學章

肝細胞癌(HCC)是全球癌癥相關死亡的第四大常見原因，居于我國腫瘤致死病因第2位[1,2]。超過三分之二的HCC患者在確診時即為晚期，不能接受切除、肝移植、射頻消融及肝動脈化療栓塞術在內的根治治療[3,4]。射頻消融、介入、放化療等對不可切除的小肝癌療效較好，但對不可切除的大肝癌療效欠佳[5]。

免疫治療正在成為世界范圍內治療中晚期HCC的新方式。納武單抗(Nivolumab)和派姆單抗(Pembrolizumab)在初治和晚期HCC患者中均表現出良好的療效，僅有10%～20%的患者表現出客觀和持久的反應[6]。作為一種單一療法，免疫檢查點抑制劑并不能使大部分患者受益。

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種新型的放射治療技術，通過較少分次的照射提供高劑量、高精度的放射治療，在多種實體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤效果[7]。SBRT一方面通過輻射作用改變腫瘤微環境，誘導更多T淋巴細胞激活并積聚到腫瘤處，直接殺死腫瘤細胞；另一方面，通過放射生物學特有的“異位效應”激活免疫系統，增強機體抗腫瘤免疫反應[8]。盡管在治療小肝癌(病變<5 cm)及某些不可切除性肝癌中有廣泛應用，但單獨放射療法對腫瘤控制的效率仍然有限[9]。

本研究回顧性分析接受SBRT后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療大肝癌的情況，為SBRT聯合靶向與PD-1抑制劑治療不可切除性大肝癌提供參考。

資料與方法

一、研究對象

納入2019年1月至2020年7月在解放軍第五醫學中心接受SBRT后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療的患者10例。

納入標準：①臨床明確診斷為HCC；②腫瘤直徑≥5 cm；③既往未接受過任何系統治療；④腫瘤不可切除或患者拒絕手術；⑤臨床資料完整，且隨訪時間≥3個月。

排除標準：①中重度肝腎功能不全；②正常有效肝體積<700 cc。所有患者均已簽署治療相關同意書。

二、治療方案

總方案：SBRT治療前，常規在CT引導下于腫瘤周邊植入金標 4～6枚。根據病情需要可選擇同時行碘油栓塞介入治療。所有患者實施侖伐替尼序貫PD-1抑制劑的聯合治療。對合并HBV感染的患者給予恩替卡韋或者替諾福韋抗病毒治療，治療期間均給予常規保肝治療。

SBRT：所有方案均采用G5 CyberKnife MultiPlan(版本5.0.2)設計，并采用動態呼吸跟蹤和基準跟蹤相結合的方法。SBRT治療前患者于CT模擬機下定位, 根據CT平掃為基準圖像，結合增強CT/MRI為輔助圖像，勾畫腫瘤體積(GTV)。規劃目標體積(PTV)圍繞GTV擴展3～5 mm，占GTV的100%。處方劑量為DT 45～50 Gy，分9～10次照射，單次劑量5 Gy。最終劑量的確定使得最大殺瘤劑量可以傳遞給腫瘤，同時考慮危險器官的耐受量并保持正常組織劑量在正常放療耐受劑量之內[10]。

靶向聯合免疫：SBRT照射結束后開始規律應用靶向藥侖伐替尼序貫PD-1抑制劑治療。對于體質量≥60 kg的患者，侖伐替尼的初始劑量為12 mg/d，對于體質量<60 kg的患者，則為8 mg/d。SBRT完成后靜脈注射卡瑞麗珠單抗或信迪麗單抗，劑量為200 mg/次，每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

三、隨訪

SBRT治療前1周檢測患者血常規、肝功能、甲胎蛋白(AFP)等，通過上腹部增強CT或MRI檢查、肺部CT對腫瘤進行影像學評價。治療后每3個月進行1次隨訪，隨訪項目如前所述。

療效評價參照改良版實體瘤療效評價標準(mRECIST)[11]。治療后3～6個月上腹部增強CT或MRI動脈期，治療靶區無活性殘留且腫瘤標志物正常維持4 周以上為完全緩解(complete response， CR)，腫瘤強化范圍減小30% 以上為部分緩解(partial response, PR)，增加20%以上或者出現新發腫瘤病灶為疾病進展(progression development，PD)，介于PR和PD之間為穩定( stable disease, SD)。客觀有效率(objective response rate, ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rates, dcr)=CR+PR+SD。AFP應答被定義為自基線水平下降至少20%。

選擇無進展生存(progression free survival，PFS)作為研究的主要終點。PFS定義為從侖伐替尼序貫PD-1抑制劑之日到全身任何一處腫瘤增大、新發轉移或死亡的時間。

四、放射性肝損傷及不良反應

肝毒性反應評價依據放射性肝損傷(radiation-induced liver damage, RILD)的定義，分為典型RILD和非典型RILD兩種類型[12]。典型的RILD通常在放療后1～3個月表現為乏力、肝腫大、無黃疸腹水等癥狀，患者的血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高到正常水平的兩倍以上，而血清轉氨酶和膽紅素水平保持正常。非典型RILD表現為黃疸和(或)血清轉氨酶水平顯著升高(與正常水平相比增加了五倍以上)。另外，CP評分進展(增加2分或2分以上)也是非典型RILD的臨床指標[13]。SBRT不良反應主要有乏力、納差、惡心、肝功能減退及血液毒性等[14]。

使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)[15]5.0版對毒性進行分級。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑雖毒性較低,但仍有其特異性免疫相關毒副反應。PD-1抑制劑臨床不良反應主要有貧血、發熱、乏力、蛋白尿、咳嗽、食欲下降等[16]。侖伐替尼主要的不良反應為血壓升高、蛋白尿等[17]。

結 果

一、一般資料

10例接受SBRT后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療HCC患者的中位隨訪時間為4.5個月(3～15個月)。SBRT聯合靶向PD-1治療期間根據治療需要使用碘油栓塞介入治療。患者平均年齡49歲(37～65歲)，10例患者中8例為男性。患者腫瘤直徑為(12.7±1.2) cm(5.6～17.3 cm)，全部患者均有HBV慢性感染及肝硬化背景。7例患者肝功能CP分級為A，4例患者BCLC分期為B，3例患者CNLC分期為I期。治療前5例患者有門脈癌栓。患者的基線資料見表1。

表1 10例患者基線資料

二、治療特點

6例CP分級為A(患者1-3、患者5-6、患者10)和BCLC分期為B(患者7)的患者在SBRT治療前接受了1次碘油栓塞介入治療。隨后，所有患者選用小劑量多次數分割方式的SBRT治療，單次劑量5 Gy，處方計量為50 Gy/10F或45 Gy/9F。由于SBRT治療后3個月出現腫瘤進展或轉移(患者1-4)，或腫瘤為多發且伴癌栓的巨塊癌而SBRT包不全(患者5-10)，為進一步控制腫瘤使用靶向藥侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療。患者5-10末次放療結束后2周(范圍1～3周)開始規律使用靶向藥侖伐替尼聯合PD-1抑制劑(卡瑞麗珠/信迪麗單抗)治療。相關治療見表2。

表2 治療細節及療效評價

三、生存情況及療效評價

1. 生存情況：在隨訪期內，全部患者未觀察到腫瘤復發或進展，患者均未到達總體生存(OS)和無進展生存(PFS)終點，截止最后觀察日患者的總生存率和無進展生存率為100%。

2. 療效評價：10例患者腫瘤直徑縮小百分比的中位數為39.3%，平均腫瘤直徑縮小45.3%。參照mRECIST標準的影像學評估顯示，10例患者中7例達到了部分緩解，客觀有效率為70%，疾病控制率達到100%。患者生存及療效評價結果見表2。

3. AFP應答及癌栓：發生AFP應答的患者9例，1例未發生AFP應答的患者治療前后AFP水平均正常。5例伴門脈癌栓的患者中，患者4-5和患者8癌栓均縮小，患者1和6癌栓經聯合治療后消失。

四、毒性及不良反應

SBRT后最嚴重的毒性反應為1例4級總膽紅素升高，最嚴重不良反應為1例3級惡心反應。全部患者未觀察到免疫治療相關不良反應，未發生侖伐替尼藥物不良反應及典型的放射性肝損傷。6例患者出現CP評分進展，在侖伐替尼聯合PD-1治療后改善。患者7與患者10 BCLC分期升高到C，患者1與患者9 BCLC分期升高到D。根據CNLC分期標準，患者1和患者10分別升高到IV期和IIIB期。毒性及不良反應情況見表3。

表3 毒性及不良反應

討 論

綜合小規模試驗的臨床結果顯示，SBRT的加入明顯提高了PD-1治療的有效率，并在一定程度上延長了患者的生存期[18, 19]。一項納入97例晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗結果發現，不論放療時間距離入組時間多久，與從未接受過放療的患者相比，接受過放療的患者使用PD-1抗體治療的效果更好，中位生存期延長一倍(10.7個月比5.3個月)[20]。

Chiang等[19]報道了5例肝癌患者接受SBRT聯合PD-1治療的情況，結果顯示在14.9個月的中位隨訪期間，沒有患者發生腫瘤進展，聯合治療的客觀緩解率達到100%，1年的局部控制率和生存率均為100%，且安全性良好。

本研究中10例患者SBRT后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑的客觀有效率為70%，腫瘤控制率達100%。盡管客觀緩解率低于Chiang等[19]研究中的100%，但依然高于SBRT或PD-1單獨治療[6, 9]。分析主要原因在于隨訪時間較短，部分患者可能出現了腫瘤免疫治療后的假性進展[21]。將本研究中隨訪超過6個月的患者單獨評價發現，3例患者的平均客觀緩解率為74.5%，高出其余7例的平均客觀緩解率(32.7%)近一倍，與既往研究中PD-1/PD-L1抗體起效后不容易耐藥的結果一致[22]。患者5-10在SBRT后2周聯合靶向PD-1的平均客觀緩解率(49.8%)高于患者1-4在SBRT后 3個月后聯合治療的平均客觀緩解率(38.5%)，SBRT后2周比SBRT后3個月聯合侖伐替尼與PD-1抑制劑有更好生存獲益的趨勢，然而目前仍無統一結論[23]。由于樣本量限制，以上結論是否與SBRT后侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療相關，仍需擴大樣本量的前瞻試驗給出更可靠的證據。

研究顯示，放療對瘤栓的有效率>50%[24]，對于伴隨門靜脈癌栓或腔靜脈癌栓的患者，SBRT聯合靶向藥與PD-1抑制劑也可能為這類患者帶來生存獲益[25]。在本研究中，聯合治療伴癌栓患者由治療前的5例減少到3例，5例中2例消失，3例縮小，與上述研究結果一致。靶向聯合免疫治療可顯著提升治療效果，但聯合治療同時也增加了肝功能損傷的可能性[26]。本研究中，聯合治療無嚴重靶向免疫相關不良反應及典型放射誘導性肝損傷發生，但仍有6例患者發生了CP評分進展，1例3級惡心不良反應的患者出現無法經口攝入表現。盡管大多數程度較輕，研究中10例患者均發生了廣泛的毒性和不良反應，因此在聯合治療過程中應密切注意監控患者各臨床治療狀況，防止進一步肝功能損傷及嚴重不良事件發生。

本研究10例患者在末次隨訪時均未出現腫瘤進展。以往研究顯示，靶向聯合免疫抑制劑較之單藥或局部治療能夠顯著延長患者生存，明顯提高治療有效率[27]。放療聯合靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療肝癌的臨床試驗已在進行之中[25]。

本研究也存在著自身的局限與不足，隨訪時間較短，由于免疫治療后存在腫瘤假性進展，較短的隨訪時間不利于SBRT聯合靶向與PD-1的真實療效評價；碘油栓塞介入大多是為了SBRT勾畫靶區更加明確，因此介入的時間并不統一，后續還需更規范的研究設計；今后需增加患者例數，減少相關偏倚。后續增加樣本量的多中心前瞻性的規范化研究有利于得出更客觀的結論。