基礎(chǔ)性激素聯(lián)合抗苗勒管激素、竇卵泡數(shù)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素藥物治療早發(fā)性卵巢功能不全的效果

張琴，蘇占營(yíng)，吳成亮

九江市婦幼保健院，江西 九江 332000

早發(fā)性卵巢功能不全（POI）指女性40 歲之前由于卵巢生理活動(dòng)喪失引起的一系列異常表現(xiàn)的臨床綜合征［1］。近年來POI 發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，目前發(fā)病率為育齡婦女的4%左右［2］。2015年12月歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）給出了最新的POI 指南：女性40 歲之前喪失卵巢功能，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，同時(shí)伴有促性腺激素升高和雌激素降低，包括卵巢功能減退（DOR）和卵巢早衰（POF）。POI 整個(gè)病程發(fā)展較長(zhǎng)，該病致病機(jī)制和遺傳、環(huán)境因素有關(guān)［3-5］，但至今尚無明確病因，嚴(yán)重影響著廣大育齡婦女的身心健康，如果等到卵巢功能完全喪失，患者僅能依靠贈(zèng)卵體外受精－胚胎移植術(shù)來解決生育問題［6-8］，因此POI 的及早干預(yù)和治療尤為重要。抗苗勒管激素主要由女性卵巢竇前和竇狀濾泡的顆粒細(xì)胞合成分泌，不受促性腺激素的反饋調(diào)節(jié)，可直接抑制卵泡選擇及募集，能準(zhǔn)確提示女性在育齡期的卵巢功能［9-10］。胚胎質(zhì)量下降或者高齡低儲(chǔ)備的難治性患者中，生長(zhǎng)激素外源性添加能夠增加卵巢的血管生成、提高卵母細(xì)胞線粒體功能、減少氧化應(yīng)激水平，以獲得更具發(fā)育潛能的卵母細(xì)胞和胚胎，增加妊娠率和活產(chǎn)率。本研究旨通過聯(lián)合檢測(cè)基礎(chǔ)性激素與抗苗勒管激素并結(jié)合竇卵泡數(shù)對(duì)生長(zhǎng)激素治療早發(fā)性卵巢功能不全的作用效果提供參考依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選九江市婦幼保健院2017年1 月至2020年6 月診斷為早發(fā)性卵巢功能不全患者作為研究對(duì)象并且根據(jù)治療方式不同分為兩組：A 組為未接受生長(zhǎng)激素規(guī)范化治療的患者，B 組為接受生長(zhǎng)激素規(guī)范化治療3個(gè)月的患者，兩組均為100 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)ESHRE 給出了最新的POI 指南，POI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40 歲，月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個(gè)月以上，2次血清卵泡刺激素（FSH）>25 mIU/mL 且間隔4 周以上。

篩選該院同期接受輔助生殖技術(shù)助孕且月經(jīng)周期正常，無內(nèi)分泌疾病，卵巢儲(chǔ)備功能正常，不孕因素為單純輸卵管因素的非POI 患者100 例作為對(duì)照組。

1.2 標(biāo)本采集與檢測(cè)記錄

（1）性激素檢查：所有患者在月經(jīng)第2 天或第3 天（閉經(jīng)患者隨時(shí)抽血檢測(cè)）早上8:00～9:00 之間空腹抽取3 mL 外周靜脈血于促凝管中混勻靜置2 h，采血前靜坐10～15 min。標(biāo)本以3 000 r/min 離心10 min，取上層血清采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）及孕酮（P），抗苗勒管激素（AMH）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)。（2）竇卵泡數(shù)（AFC）測(cè)定：所有女性患者在月經(jīng)干凈后3～7 d 內(nèi)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵巢竇卵泡數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用表示，采用t檢驗(yàn)，兩組間關(guān)系比較采用Spearman 相關(guān)性分析，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AB 兩組與對(duì)照組竇卵泡數(shù)及血清性激素比較

A 組與對(duì)照組患者平均年齡、不孕年限、P 經(jīng)多重比較及t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但AFC 和基礎(chǔ)性激素中的FSH、LH、E2、T 以及AMH 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B 組與對(duì)照組年齡、不孕年限、AFC、AMH、FSH、E2、T 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但P 及LH 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 AB兩組與對(duì)照組竇卵泡數(shù)及血清性激素比較（）

表1 AB兩組與對(duì)照組竇卵泡數(shù)及血清性激素比較（）

注：表格中P為孕酮，T為睪酮，E2雌二醇，LH：促黃體生成素，F(xiàn)SH：促卵泡刺激素，AMH：抗苗勒管激素，AFC：竇卵泡數(shù)。PA：A組與對(duì)照組比較；PB：B組與對(duì)照組比較。

2.2 血清AMH 與血清性激素間的相關(guān)性分析

AMH 與E2、T 呈正相關(guān)（P<0.05），與FSH、LH 呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），但P 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 血清抗苗勒管激素與性激素的相關(guān)性分析

3 討論

伴隨著社會(huì)的發(fā)展，育齡夫婦罹患不孕不育癥發(fā)病率越來越高，并呈現(xiàn)年輕化發(fā)展的趨勢(shì)［11］。其中POI 的發(fā)病率越來越高，它是導(dǎo)致女性不孕不育的重要因素之一［12］，引起的不孕問題更加突出，其病因復(fù)雜，目前尚無有效完全恢復(fù)患者卵巢功能的治療方法［13］。嚴(yán)重影響育齡婦女的身心健康［14-15］。POI 臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，同時(shí)伴有促性腺激素FSH 升高及雌激素降低，部分患者有低雌激素導(dǎo)致的潮熱盜汗、陰道干燥、性交痛、不孕癥等［16-18］，患者需要盡早干預(yù)治療，采取針對(duì)性治療措施，幫助患者改善卵巢功能，盡早解決生育問題。

POI 是一個(gè)漸進(jìn)的發(fā)展過程，可表現(xiàn)為不同階段。衰減隱匿期：表現(xiàn)為基礎(chǔ)促性腺激素正常，往往生育力減退，伴有或者不伴有AFC 的減少和（或）卵泡發(fā)育異常；衰減生化期：基礎(chǔ)促性腺激素水平增高，AFC 的減少，甚至不孕；臨床顯性期：促性腺激素明顯增高、AFC 明顯減少，生育力明顯減退，需要借助輔助生殖技術(shù)解決生育，月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)；功能衰竭期：卵巢功能衰退的終末階段，促性腺激素異常升高、無竇卵泡數(shù)或月經(jīng)稀少、閉經(jīng)，雌激素缺乏等一系列臨床癥狀。

臨床對(duì)POI 的診斷主要依據(jù)基礎(chǔ)性激素（FSH、LH、E2 等）、經(jīng)陰道超聲檢查（AFC）、血清AMH測(cè)定以及免疫相關(guān)檢查等［19-20］。基礎(chǔ)性激素在月經(jīng)周期內(nèi)波動(dòng)性大，而血清AMH 波動(dòng)小，它由卵巢竇前卵泡和竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生，反映卵巢儲(chǔ)備功能的特異性標(biāo)志物。

本研究立足于經(jīng)生長(zhǎng)激素藥物規(guī)范化治療后的POI 患者，其血清性激素水平和竇卵泡數(shù)的變化，來探討該藥物對(duì)POI 患者的卵巢功能改善作用，POI 患者主要是卵巢內(nèi)刺激卵子生長(zhǎng)成熟機(jī)制受到極大的損害，臨床檢驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)為近絕經(jīng)期的激素水平。POI患者中竇卵泡數(shù)、抗苗勒管激素以及卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、睪酮與非POI 患者明顯不同，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床也依據(jù)其激素水平將患者分為疾病發(fā)展的不同階段給予不同的治療方法，目前臨床傾向于將生長(zhǎng)激素藥物重點(diǎn)治療衰減生化期和臨床顯性期兩個(gè)階段，經(jīng)該藥物規(guī)范化治療的POI 患者，其卵巢儲(chǔ)備功能的改善通過上述激素的聯(lián)合測(cè)定顯示出一定效果，表明生長(zhǎng)激素在延緩和扭轉(zhuǎn)卵巢功能漸進(jìn)性衰退的趨勢(shì)上呈現(xiàn)一定的作用，基礎(chǔ)性激素聯(lián)合抗苗勒管激素、竇卵泡數(shù)對(duì)POI 患者的病情發(fā)展階段做出客觀評(píng)估的同時(shí)，也可以用于生長(zhǎng)激素藥物干預(yù)治療效果的檢測(cè)，但也應(yīng)清楚認(rèn)識(shí)到目前本研究的臨床樣本不多，同時(shí)對(duì)疾病的不同發(fā)展階段藥物改善作用的研究還沒有開展，還需大樣本數(shù)據(jù)的前瞻性研究來建立生長(zhǎng)激素干預(yù)治療POI 患者的方案。