吡拉西坦片仿制藥一致性評價的生產現場檢查

吳奔虎，徐衛國

江西億友藥業有限公司，江西 撫州 331800

江西億友藥業有限公司（以下簡稱“億友藥業”）于2020年6 月18-22 日接受了國家藥品監督管理局（以下簡稱“藥監局”）吡拉西坦片仿制藥質量與療效一致性評價（以下簡稱“仿制藥一致性評價”）現場檢查［1］，10 月24 日順利獲得國內首家國家藥監局批準的吡拉西坦片（0.4 g、0.8 g）產品仿制藥一致性評價注冊批件。作者參與了從研究到現場檢查的全過程，借此談一點感受和體會，以供參考。

1 現場檢查前準備工作

按照國家藥監局發布的《仿制藥質量和療效一致性評價研究現場核查指導原則》《仿制藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則》等［2］文件要求，企業按要求準備相應檢查資料，比如一致性評價生產現場檢查申請表、現場主文件、全套注冊申報資料、參比制劑的來源及證明材料、產品工藝與質量文件、批生產記錄、批檢驗記錄、驗證資料等。

匯報PPT（包括公司基本信息、產品研究過程、參比制劑使用情況及動態生產安排等），注意PPT信息正確、一致。

2 現場檢查的基本流程

因臨床試驗機構之前承接的產品已經通過了一致性評價，現場核查情況良好，故此次不對吡拉西坦片臨床試驗（bioequivalence，簡稱：BE）基地進行核查［3］，但對吡拉西坦片生產與研制現場檢查，國家藥監局審核查驗中心（center for food and drug inspection of nmpa，CFDI）派出5 名檢查員和1 名觀察員到億友藥業進行為期5 天的現場檢查，檢查了吡拉西坦片工藝驗證批及BE批（0.4 g，批號：20180502、20180503、20180504，批量：84 萬片；0.8 g，批 號：20180505、20180506、20180507，批 量：42萬片。其中BE批為規格0.8 g，批號：20180506）、現場動態核查批次（0.4 g，批號：20200602，批量：84 萬片；0.8 g，批號：20200601，批量：42 萬片），重點核查了BE批次及現場動態核查批次，并進行了現場抽樣。基本流程如下。

2.1 首次會議

先由檢查組組長介紹檢查小組成員，檢查目的并出示檢查通知書，宣讀檢查紀律等；接著由企業負責人做簡短的發言，介紹參會人員、公司的基本情況；再由技術研發副總介紹核查產品的歷史沿革、產品研究過程、參比制劑使用情況及動態生產安排；最后由檢查組聲明檢查內容及流程。

2.2 現場檢查

檢查員首先查閱了產品注冊申報資料、工藝規程及相關質量標準后，因核查產品吡拉西坦片有兩個品規（0.4 g、0.8 g），又是兩種包裝形式：塑料瓶裝、鋁塑板裝，所以分成二組，每組3 人進行現場檢查。

現場檢查的順序為廠房外圍環境→公用工程→倉儲→取樣室→生產區→質量部實驗室→穩定性樣品室→原輔料、包材、成品留樣室。

在現場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對現場的相關設施、設備、儀器、關鍵步驟操作、圖譜、紙質記錄及電子記錄（審計追蹤）等進行拍照，并記錄所觀察到和待確認的項目。

生產車間動態生產主要核實核查品種生產線地點、生產設備、原輔料、批量、處方、工藝申報資料的一致性，對動態生產的吡拉西坦片二批產品（0.4 g：20 200602；0.8 g：20200601）從投料到產品包裝生產設備、生產操作過程、關鍵工藝參數等進行現場拍照記錄，根據動態生產實際情況與查閱資料穿插進行，時間共計5 d，只要有工序生產，包括薄膜包衣在晚上進行，檢查員都在同時查看。

在倉庫現場，主要檢查該產品（BE批、工藝驗證批）使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包材實物規格、型號、級別、供應商等信息是否與申報資料一致，并進行拍照記錄。核查參比制劑使用臺賬，確認參比制劑品名、規格、批號、數量、生產廠家、包裝形式等信息是否與申報資料一致。特別是核實BE批、工藝驗證批及動態生產批的實物等賬物平衡情況。

實驗室重點核查該品種涉及關鍵儀器設備校驗、使用、維護記錄，試劑、試液的標定及效期管理，對照品管理，數據可靠性，原始數據的溯源情況，權限管理、審計追蹤［4］。特別是核實BE批、工藝驗證批關鍵檢測儀器如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、紅外光譜儀、粒徑分布儀、溶出度儀等儀器使用日志、記錄原始圖譜與電子圖譜一致性，拍照并記錄［5］。核實穩定性樣品及原輔料、包材、成品等留樣放置條件及相關設施記錄。

2.3 文件檢查

根據CFDI 核查方案安排，產品研制的資料和研究試驗記錄由研制單位杭州百誠醫藥科技公司帶到江西億友藥業來接受檢查。同時檢查組還對藥品研發機構進行了遠程視頻現場檢查，重點查看有關研發期間檢測報告和試驗方案，調看小試、中試樣品穩定性考察液相色譜圖、溶出曲線圖譜與帶來資料進行比對，可見檢查組認真的程度。

一組負責檢查產品研究資料原始記錄、共線生產的風險評估報告［6］、與申報產品有關的變更情況、批生產記錄、產品工藝驗證及清潔驗證報告等文件。負責檢查企業組織架構、人員培訓、驗證、批生產記錄、生產SOP 等文件。查看質量保證相關文件、產品放行、用戶投訴、GMP 自檢、偏差、變更、CAPA 及參比制劑的來源、證明材料及臺賬等。

另一組負責檢查設備管理體系及質量控制相關文件、質量標準及檢驗記錄、標準品（對照品）管理及穩定性考察、OOS、產品的穩定性考察、溶出度儀的驗證等。

對于主要文件及記錄，檢查員會對文件的合理性、真實性進行確認，并隨時到現場進行核實和拍照穿插進行。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出并記錄。

2.4 抽樣

一致性評價現場檢查中抽樣是個重要的環節。在動態生產批產品包裝時，檢查員按照抽樣原則在前、中、后段從不同包裝中隨機抽取滿足全檢量三倍樣品，加上隨機抽取了企業已生產的BE批、工藝驗證批共計12批產成品，用CFDI 專用的封簽封樣，再按通知書要求送至指定的檢驗機構檢驗。

2.5 末次會議

經過緊張而有序的五天工作及現場取樣后，由檢查組長及成員對整個吡拉西坦片現場檢查情況作簡單的總結，形成藥品注冊現場核查報告。

3 仿制藥一致性評價現場檢查的重點

（1）注冊現場檢查重視并圍繞“真實性、一致性、數據可靠性［7］、合規性（符合GMP 要求）”這四個方面開展。（2）參與核查產品批量生產的各級人員，如物料管理、生產人員、質檢人員等是否接受了與本產品知識有關的培訓，是否能履行職責。比如，在生產車間檢查組現場詢問了制粒崗位操作工制粒預混、制粒具體操作，整粒篩網目數、轉速等；在倉儲，詢問了倉管員吡拉西坦片參比制劑持證商為UCB Pharma SA，生產廠家為UCB Pharma GmbH（產地：比利時），與申報資料一致。（3）檢查廠房設備與產品批量是否匹配，現場生產設備的型號、容量等關鍵指標是否與申報資料中一致等。如有變更的，應按規定進行確認或驗證。檢查組老師檢查了制粒機、沸騰干燥機、壓片機、包衣機、鋁塑包裝機、瓶裝線等生產設備，其廠房、設施、設備與吡拉西坦片批量生產相匹配，設備使用日志時間與吡拉西坦片工藝驗證批生產記錄一致。檢查了粉碎機、混合機、壓片機、鋁塑泡罩包裝機的設備確認報告，主要生產設備經過了確認。（4）原輔料與包材：物料的來源是否與申報資料一致，是否建立了供應商檔案，是否建立物料臺賬等。檢查組老師查閱企業提供的紙質版BE批、工藝驗證批、動態批批生產記錄和動態生產批次（批號：20200602）的原輔料使用、配料間和倉庫的出入庫記錄，原輔料來源與申報資料一致。檢查了吡拉西坦片參比制劑，其持證商為UCB Pharma SA，生產廠為UCB Pharma GmbH（產地：比利時），與申報資料一致。并重點核對了企業2018年9 月購買的吡拉西坦片參比制劑30 盒（批號：248805，計2 700 片），其中寄杭州百誠（研究單位）藥學研究10 盒，用于生物等效性試驗8 盒，參比制劑檢測和溶出曲線102 片，質量標準復核1 盒，現剩余8 盒78 片。有購買發票、包裝標簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發放、使用記錄，購進量、庫存量、使用量吻合。（5）工藝規程的內容是否與申報的處方、工藝以及批生產記錄的內容一致；動態檢查過程中重點核對關鍵工藝步驟的相關參數是否按照工藝規程執行，現場查看操作人員是否按照文件規定進行操作，操作的熟練程度；檢查批生產記錄，查看工藝運行是否穩定，特別看工藝驗證產品在生產過程中出現的偏差和處理意見［8］。（6）從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查；涉及儀器設備使用日志是否吻合；標準品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致；申報品種的技術轉移和檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料、圖譜比對等多方面資料。檢查組老師抽查了高效液相色譜儀（高效液相色譜儀共5 臺）的使用記錄，使用記錄與本品原輔料檢驗時間基本吻合；抽查的吡拉西坦片（一致性評價）工藝驗證，20180502批中間體及成品的含量、有關物質、溶出度、含量均勻度，20180503、20180504批成品的含量、有關物質、溶出度、含量均勻度高效液相色譜檢測電子數據；抽查了BE批，工藝驗證批（批號：20180502、20180503、20180504）原輔料吡拉西坦、交聯羧甲纖維素鈉、聚乙二醇6000、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預混劑等的電子數據，進行了數據溯源，查看了審計追蹤，顯示進樣時間、檢驗時間、圖譜時間與檢驗記錄一致。（7）穩定性考察：查看穩定性考察方案及各考察時間點檢測數據情況。

檢查組抽查了億友藥業工藝驗證批（批號：20180502、20180503、20180504）加速3個月、長期3個月有關物質、含量測定、溶出度檢驗原始記錄，進行了數據溯源，查看了HPLC 及溶出度儀使用記錄、色譜柱使用記錄、HPLC 審計追蹤，顯示進樣時間、檢驗時間、數據處理時間與批檢驗記錄一致，未發現時間修改、數據刪除等數據可靠性問題。

4 仿制藥一致性評價現場檢查的體會

談點產品注冊和現場檢查的過程中體會和感受，有利于今后同人在進行新藥注冊和仿制藥一致性評價管理借鑒。

4.1 檢查方式目的性很強

注冊現場檢查以產品為主線，目的性很強，主要關注在GMP 合規性條件下申報產品的資料真實性、一致性（生產場地、批量、處方工藝、原輔料、設備等）及數據可靠性，它不同于一般GMP 合規性檢查和平時藥品生產企業跟蹤檢查。

4.2 檢查內容細致且有的放矢

凡與產品相關的所有物料、設備、生產、檢驗、穩定性等相關的記錄，檢查員都會逐一核對，考察其質量保證體系的規范性。如有一點不真實，可能帶來問題相對嚴重。換句話說就是，必須保證生產和質量上每項工作數據真實可靠。計算機化系統是檢查重點，是數據真實性與完整性的重要體現，計算機系統的時間鎖定、日志、權限設置、手動積分、審計追蹤等全部逐項核查［9］。

4.3 檢查確認形式特別

資料審查與現場檢查穿插進行，檢查員隨時會為核實文件或記錄中內容而到現場查看，特別是看現場、查記錄、做實驗、取數據、邊拍照、留證據、要取樣、再送檢。這需要企業各部門一直保持迎檢狀態，不能有半點馬虎和怠慢，更不允許產品生產和檢測過程時出現嚴重偏差或失誤。

5 總結

從吡拉西坦片仿制藥一致性評價現場檢查看，其重點是圍繞核查產品展開，主要核查產品資料真實性、一致性、數據可靠性、合規性，檢查的目的性強、檢查內容細、檢查形式活。更是國家藥監局對藥品注冊管理和一致性評價現場檢查改革方向，值得所有藥品企業關注。

企業通過仿制藥一致性評價可以評估其質量管理體系現狀，明白目前企業質量管理體系還有哪些需要改進的地方，而良好的質量管理體系是一致性評價工作的基礎，也可以降低一致性評價工作風險。仿制藥一致性評價對化學仿制藥行業是一次洗牌，是一次優勝劣汰的過程，企業可以通過品種的篩選、找出準確定位，讓企業脫穎而出。這對于部分企業來講，是十分殘酷的，但長期來看有利于行業健康發展［10］。