PCOS并發子宮內膜不典型增生患者內膜逆轉及IVF助孕策略的初步探討

楊婷，趙麗輝，王薇，馬曉玲，楊奐奐

(蘭州大學第一醫院生殖醫學?？漆t院 甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

子宮內膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是子宮內膜癌癌前病變的特殊表現，目前發病患者逐漸年輕化，有文獻報道小于40歲內膜癌患者占1%～5%[1]。多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是AEH發生的高危人群，其病理表現為稀發排卵。長期雌激素刺激無孕激素拮抗、肥胖及胰島素抵抗均是發生AEH的危險因素[2]。研究表明23.1%的PCOS患者可能發生內膜病變，其中單純性增生發生率約為21.4%，AEH及內膜癌發生率約為1.7%[3]。PCOS并發AEH的年輕患者保存生育力治療后如何助孕成為目前被關注的臨床問題。本研究針對該類患者內膜逆轉及IVF助孕策略展開討論。

一、資料與方法

1.研究對象：選取2015年1月至2018年12月在我院生殖中心就診的PCOS并發AEH的32例患者為AEH組，選擇同期就診的單純PCOS不孕癥患者50例作為對照組。納入標準：(1)PCOS診斷標準符合2003年鹿特丹診斷標準；(2)AEH納入標準[4]：行宮腔鏡下內膜鉗刮術或診刮術，由兩名病理學專家確診，病檢組織學示AEH；MIR及陰道B超排查無子宮基層浸潤、宮頸受累及宮旁轉移；(3)CA125等腫瘤標志物指標正常；(4)性激素檢查排除雌激素分泌型顆粒細胞瘤；(5)肝腎功能及血凝正常。排除標準：子宮內膜異位癥、腺肌瘤、嚴重內科疾病急性期、精神疾病以及合并男方因素患者。

2.AEH患者保存生育力治療：患者連續口服孕激素醋酸甲地孕酮(上海信誼康捷)40～160 mg/d，同時口服二甲雙胍1 500～2 000 mg/d，并進行生活方式指導減重等干預，3個月行相關腫瘤評估。連續兩次組織病理學檢查轉陰，并多學科會診腫瘤評估為完全緩解，可停藥進入助孕階段。內膜完全緩解后停用醋酸甲地孕酮，直接注射長效GnRH-a(達必佳，輝瑞，德國)半支(1.875 mg)降調節，間隔21～28 d為1個周期，再次注射長效GnRH-a半支，共降調4～6個周期，達到減重10～15 kg后行促排卵治療。

3.促排卵方案：AEH組患者均采用長時長效超長方案，降調4～6個周期；對照組患者采用超長方案，降調2～3個周期。垂體降調節均采用長效GnRH-a藥物(達必佳，輝瑞，德國，3.75 mg)：AEH組在停用醋酸甲地孕酮時給予半支達必佳(1.875 mg)注射，對照組在黃體中期行半支達必佳(1.875 mg)注射，根據卵泡抑制情況及患者減重效果決定啟動時機。促排卵藥物采用果納芬(默克雪蘭諾，瑞士)或者尿促性素(HMG，珠海麗珠)。促排過程進行陰道B超及激素測定，當主導卵泡達20 mm時扳機，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)5 000～8 000 U，36 h后取卵，根據《人類輔助生殖技術規范》選擇體外受精方式(常規IVF或ICSI)。AEH組IVF助孕期間不添加雌激素類藥物。

4.胚胎移植及黃體支持：兩組均采用新鮮周期D3優質卵裂期胚胎移植，移植1～2枚胚胎，給予地屈孕酮(雅培，荷蘭)30 mg/d口服和黃體酮軟膠囊(益普生，法國)600 mg/d陰道給藥行黃體支持至移植后10周。

5.妊娠判斷：移植后15 d檢測血HCG陽性(HCG≥5 U/L)為生化妊娠，移植后28～30 d陰道超聲觀察宮腔內妊娠囊及胎心搏動為臨床妊娠，患者孕28周以上胎兒出生有生命跡象為活產。

6.觀察指標：一般指標包括年齡、體質量指數(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)、基礎竇卵泡計數(AFC)、促排卵天數、促排卵用藥劑量等；促排指標包括目標卵泡數目(直徑≥1.6 cm卵泡數)、獲卵數、MⅡ卵數、2PN數、優質胚胎數、可移植胚胎數、MⅡ卵率、受精率、卵母細胞輸出率；臨床結局指標包括臨床妊娠率(臨床妊娠周期數/總周期數×100%)、活產率(活產周期數/總周期數×100%)以及早期流產率(早期流產周期數/臨床妊娠周期數×100%)。

二、結果

1.AEH患者的基本情況：本研究共納入PCOS并發AEH患者32例，病理學分型中20例為輕度，8例為中度，4例為重度；患者均采用醋酸甲地孕酮藥物保守治療，32例均在治療后6個月內達到完全緩解，隨訪期內均無復發，詳情見表1。

表1 不同分型AEH患者的基本治療情況(-±s)

2.兩組患者的基本資料比較：統計結果顯示，兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、血清CA125水平、AMH水平均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者一般情況比較(-±s)

3.兩組患者的促排卵結果比較：AEH組的32例患者在治療方案中GnRH-a降調總量及降調天數均顯著高于對照組(P<0.05)，而Gn總量及天數在兩組間無顯著性差異(P>0.05)；取卵日E2水平及移植日E2水平均顯著低于對照組(P<0.05)，移植日AEH組的內膜厚度顯著低于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者的促排情況比較(-±s)

4.兩組患者的胚胎發育及臨床妊娠結局：與對照組相比，AEH組獲卵數及優質胚胎數顯著降低(P<0.05)，但兩組間的受精率、卵裂率及優質胚胎率均無顯著性差異(P>0.05)；AEH組臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)，但活產率兩組間無顯著性差異(P>0.05)；AEH組因卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生風險等取消周期的周期取消率顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者的胚胎發育及臨床結局比較[(-±s)，%]

三、討論

PCOS患者是發生AEH的高危人群，國外小樣本研究指出，50歲以下的早期子宮內膜樣癌及AEH患者中PCOS患者高達62.5%[5]。年輕有生育要求的AEH患者，PCOS合并胰島素抵抗是一個重要亞型[5]，肥胖是AEH發病的危險因素[6]。我院2015年1月至2018年12月期間就診的32例PCOS并發AEH患者均為BMI超重、胰島素抵抗型。研究表明，醋酸甲地孕酮同時輔助二甲雙胍治療，通過減重控制飲食，有助于AEH內膜的完全緩解和IVF妊娠率的提高[7]。

針對年輕有保留生育力意愿的AEH患者，治療指南推薦高效孕激素治療以達到完全緩解[8]。目前保守治療多采用兩種給藥方式：口服高效孕激素和放置曼月樂(LNG-IUS)環，其中口服高效孕激素常用藥物為醋酸甲羥孕酮(MPA)和醋酸甲地孕酮，劑量分別是MPA 200～1 500 mg/d，醋酸甲地孕酮40～160 mg/d[9]。研究顯示高效孕激素治療完全緩解率為85.6%，復發率為26%，活產率為26.3%[10]。高復發率成為孕激素保守治療的瓶頸，指南建議內膜完全緩解后應盡早行輔助生殖技術(ART)助孕治療[11]。

針對AEH患者的ART助孕方案，目前僅有部分案例報道。Ercan等[12]建議IVF助孕采用最小強度的卵巢溫和刺激，選擇最短促排周期，誘導血清中最低劑量的雌激素濃度。在本研究中PCOS并發AEH患者采用長時長效超長方案，能夠提高臨床妊娠率，降低因中重度OHSS發生導致的周期取消。首先AEH組周期取消率顯著低于對照組(6.25% vs. 38.00%)(P<0.05)。AEH組采用長時長效的降調節，Gn時合理控制促排劑量，目標獲卵6～13枚，是AEH組取卵日和移植日E2偏低，取卵數、優質胚胎數低于對照組的直接原因。AEH組取卵日雌激素低是降低中重度OHSS發生的重要因素。由于患者基礎體重偏大，促排卵時要警惕醫源性卵巢低反應的發生。其次AEH組臨床妊娠率顯著高于對照組(76.66% vs. 56.61%)(P<0.05)，原因可能在于前期使用大劑量及長時間GnRH-a能夠抑制內膜異常增生，抑制了AEH復發，有利于長期使用高效孕激素造成的子宮內膜腺體及基質細胞孕激素受體反應性下調等問題的恢復；另外使用長效GnRH-a降調節能夠提高子宮內膜容受性。移植日AEH組的內膜厚度顯著低于對照組，這可能與醋酸甲地孕酮長期作用和多次診刮有關，但并未影響AEH組患者的臨床妊娠率。PCOS并發AEH患者如需凍融胚胎移植，仍需再次評估內膜情況，凍融胚胎移植拉長了助孕治療時間可能出現AEH的復發。所以為了縮短患者獲得臨床妊娠的時間，建議AEH患者在緩解期內盡早妊娠。

據文獻報道<40歲的AEH患者在孕激素治療逆轉后IVF助孕活產率達到30%，大于40歲患者的活產率僅為12.4%[13]，本研究中PCOS并發AEH患者新鮮周期的活產率為40.00%，高于文獻報道，可能得益于長時長效超長方案的選擇及AEH患者前期減重及調整糖脂代謝的預處理。在促排前患者減重10～15 kg，有利于后期促排卵時卵巢反應性及新鮮周期妊娠率的提高。AEH組患者臨床妊娠率顯著高于對照組，但兩組活產率無顯著性差異；AEH組患者孕早期及晚期流產率較對照組略高，但由于病例數有限，差異尚無統計學意義，后期需更大樣本量的研究加以論證。但是，該現象仍然提示我們應重視患者肥胖、前期基礎內膜病變及移植策略與流產相關性的問題。

綜上，PCOS并發AEH患者口服孕激素后為患者提供了一個有限的生育窗，在內膜完全緩解后，使用長時長效的超長方案較常規超長方案促排卵能夠提高臨床妊娠率，降低因中重度OHSS發生的周期取消率，同時，應注意該類患者的長期隨訪及管理，預防AEH的復發。