輸卵管積液對子宮內膜容受性影響的研究進展

梁婷，譚瑩，黃偉媚，梁沁，周翠娟

(貴港市人民醫院，貴港 537100)

輸卵管積液是慢性輸卵管炎癥的表現之一，表現為輸卵管腔內存在液體，使得輸卵管擴張、增粗、硬化等，喪失正常的形態和功能[1]。輸卵管積液是育齡期女性常見的疾病，也是導致女性不孕的原因之一[2]。在輸卵管因素所致的不孕中，輸卵管積液占10%～30%[3]。輸卵管積液可使自然流產率增加兩倍以上，并明顯降低體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率[4]。同時，輸卵管積液也是贈卵移植失敗的一項危險因素[5]。

輸卵管積液降低生育力的原因主要有兩個方面：對受精卵/胚胎的毒性作用或損害子宮內膜的功能[6]。體外實驗表明，輸卵管積液能影響小鼠的受精卵發育，降低其著床能力，但對人受精卵的危害并不大[7]。因此，輸卵管積液更多的是通過影響子宮內膜功能來影響女性生育力[8]。子宮內膜容受性(Endometrial receptivity)是指子宮內膜接受胚胎的能力，是評價子宮內膜功能的重要指標，一般在種植窗口期達到最佳狀態[9]。臨床上各種類型的流產或生育力下降或多或少與內膜容受性降低有關[10]。目前評價子宮內膜容受性的方法主要包括超聲檢查、內膜容受性相關分子標志物和細胞超微結構檢測等，但還沒有哪一種方法能夠準確全面地評價內膜容受性[11]。

當輸卵管積液逆流至宮腔時，積液中的各種成分(炎癥細胞、炎癥因子、細菌等)直接與子宮內膜發生接觸，將會對內膜容受性產生影響，繼而干擾胚胎著床。本文就輸卵管積液對內膜容受性的影響進行綜述。

一、輸卵管積液對子宮內膜超聲學指標的影響

超聲檢查是臨床上常用且簡便的無創內膜容受性評價方法，相關指標主要有：子宮內膜的類型和厚度、子宮內膜容積、子宮內膜血流動力學等。一般認為，種植窗口期的子宮內膜為C型內膜，厚度9～11 mm，容積>2 ml，沒有明顯的血流動力學異常時提示子宮內膜的容受性好，適合胚胎著床[11]。研究發現與無輸卵管積液的不孕患者相比，有輸卵管積液的患者子宮內膜的血管化指數(VI)、血流指數(FI)和血管化血流指數(VFI)均出現明顯下降，但并不影響子宮內膜厚度[12]。另一項研究也表明，在接受IVF-ET的人群中，因輸卵管積液導致不孕的人群比男性因素不孕的人群子宮內膜呈三線征的比例下降，子宮收縮的頻率及子宮螺旋動脈的搏動指數也發生改變[13]。這些研究提示，輸卵管積液可能會影響子宮內膜正常的血流動力學，并導致形態學上的變化。

血液供應是影響子宮內膜行使正常功能的關鍵因素之一。早期妊娠的維持依賴子宮內膜良好的血供[14]。一旦子宮內膜的血管重鑄不足或出現異常，就可能發生不良的妊娠結局，如稽留流產和子癇等[15]。目前的研究提示輸卵管積液可能會對子宮內膜的血流動力學產生一定的影響，導致子宮內膜功能障礙，影響胚胎著床及后續妊娠的維持。至于輸卵管積液如何影響子宮內膜的血流動力學，目前還少有研究。有學者推測，這是由于輸卵管積液本身就是盆腔慢性炎癥性疾病的一種，一些炎性細胞因子、前列腺素、粘膜碎片和毒素等可能會對子宮的血流狀態產生影響，進而影響子宮內膜的血液供應，然而其具體機制仍需進一步研究[12]。

二、輸卵管積液對子宮內膜容受性相關分子標志物的影響

胚胎著床是一個非常精細的過程，涉及不同類型細胞之間的相互作用以及細胞因子的精密調控[10]。在種植窗口期，子宮內膜中某些分子的表達量會發生改變，并且這種改變與妊娠結局有一定相關性時，這些分子就被視為內膜容受性的標志物[16]。內膜容受性分子標志物主要包括細胞表面黏附分子、轉錄因子、分泌型細胞因子以及microRNA等[11，17]。

目前，已經有一些文章報道輸卵管積液對內膜容受性相關指標的影響，其中就包括公認的同源框基因-A10(HOXA-10)、整合素αvβ3及白血病抑制因子(LIF)[8]。HOXA-10是同源框基因家族中的一員，在女性生殖系統中主要表達于子宮。同源框基因家族對胚胎著床至關重要，受精卵無法在HOXA-10基因敲除后的子宮內膜中著床[18]。Daftary等[19]用添加了不同劑量輸卵管積液的培養基培養子宮內膜Ishikawa細胞系，發現隨著輸卵管積液濃度的增加，HOXA-10的表達量逐漸減少；隨后，他們又發現，與無輸卵管積液的患者相比，有輸卵管積液的患者子宮內膜HOXA-10的表達量明顯減少，并且在輸卵管切除術后，該分子的表達量增加到與對照組無明顯差異的水平[20]。整合素αvβ3是整合素家族的一員，被認為參與了受精卵與子宮內膜之間的黏附和識別，對于胚胎著床有重要意義。有研究報道整合素αvβ3在多種影響妊娠結局的疾病中表達下降，如子宮內膜異位癥、輸卵管積液等[21]。LIF是一種分泌型蛋白，在胚胎著床時可能參與巨噬細胞和滋養細胞的分化、子宮內膜的蛻膜化等，國內外研究均有報道輸卵管積液能使LIF表達量降低[22-24]。

此外，諸多研究指出輸卵管積液對其他內膜容受性相關分子也有影響[20，22-28]，具體信息見表1。與對照組相比，這些分子在輸卵管積液患者的子宮內膜中表達下降，并且在輸卵管切除后，相應分子的表達有所回升。由此可見，輸卵管積液的確對內膜容受性相關分子標志物產生了一定的影響。然而，上述研究最多只是對2～3個相關標志物進行檢測，少有研究對這些指標進行全面地評價。有國內學者利用基因芯片對比輸卵管積液患者與正常對照組子宮內膜的基因表達差異，共找到588個差異表達基因(351個上調基因，237個下調基因)，其中有不少基因與內膜容受性相關[29]，但由于基因芯片技術的局限性，作者未能進行更深入的研究。近年來，隨著二代高通量測序、單細胞測序等技術的不斷成熟，將有助于輸卵管積液與內膜容受性的進一步研究[30]。

表1 輸卵管積液對內膜容受性分子標志物的影響

三、輸卵管積液與子宮內膜炎

目前，輸卵管積液對內膜容受性產生影響的機制尚未闡明，有觀點認為可能與子宮內膜炎癥反應過度激活有關。Ersahin等[31]發現，輸卵管積液患者子宮內膜中核因子κB(NF-κB)p65的表達水平升高，且在輸卵管切除后下降。NF-κB是炎癥反應和免疫調節的重要因子，位于細胞基質中的NF-κB與IkBa蛋白結合，處于無活性狀態；當受到外界刺激時，NF-κB與IkBa分離后進入細胞核，與DNA結合并激活特定基因的表達[32]。Song等[25]也觀察到輸卵管積液患者子宮內膜的NF-κB表達水平更高，并且還觀察到NF-κB的表達水平與某些內膜容受性相關分子的表達有相關性。子宮內膜中NF-κB的過度表達可能會引起炎性細胞的聚集并分泌過多的炎癥因子，如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[33]。這些炎癥因子的過度釋放可能對子宮內膜產生不利影響，但具體的機制仍需進一步研究。

慢性子宮內膜炎(CE)是子宮內膜的一種慢性、持續性的炎癥，通常由宮腔內細菌感染所致，臨床癥狀不明顯，組織學上以漿細胞的浸潤為特征[34]。CE會引起子宮內膜的免疫微環境失調，導致內膜容受性受損。比如，CE患者子宮內膜中整合素αvβ3和基質金屬蛋白酶9(MMP9)表達降低[35]；此外，跟內膜容受性相關的miRNA，如miR-27a-3p和miR-124-3p的表達也出現降低[36]；還有研究發現CE患者出現種植窗偏倚的比例大于非CE患者[37]。由于輸卵管積液和CE均是盆腔炎癥性疾病的一種，并且都會引起子宮內膜容受性的降低，因此有學者推測輸卵管積液與CE可能存在一定的關系，輸卵管積液可能會引發CE進而導致子宮內膜容受性的下降[8]。

目前，已有一些文章研究輸卵管積液與CE的關系，但由于研究方法與實驗設計的局限性，研究結論并不明確。Bao等[38]發現，與不存在輸卵管積液的患者相比，存在輸卵管積液的患者CE的檢出率更高(37.2% vs. 20.5%)，相關炎癥因子TNF-a及IL-2的mRNA表達量也增加。但在這項研究中，CE的診斷是依據宮腔鏡檢查的結果而非病理學檢查，宮腔鏡在檢測CE的準確性上還存在爭議[39]。另一項前瞻性研究也證明CE與輸卵管堵塞的發生存在正相關(P=0.13)，輸卵管阻塞增加了CE發生的風險(OR=5.273)[40]。但由于這項研究樣本例數較少，該結論仍需進一步研究加以確認。Copperman等[41]對30例輸卵管積液患者進行研究，發現與正常對照組相比，輸卵管積液患者子宮內膜中炎性細胞總數以及炎癥因子的表達量高于對照組，但與CE相關的漿細胞數量并未升高。因此，目前輸卵管積液和CE的關系仍不是很明確，但已經有學者通過治療CE來改善輸卵管積液患者的妊娠結局。Hurst等[42]對輸卵管積液患者在IVF-ET前使用多西環素治療兩周，獲得了比較好的臨床妊娠率(30%，19/63)。多西環素是治療CE的一線用藥，能明顯改善妊娠結局[43]。然而，也有研究指出，多西環素治療后獲得的妊娠率、活產率等均顯著低于傳統的輸卵管切除術，對多西環素用于治療輸卵管積液的療效提出質疑[44]。但這項研究并沒有評估輸卵管積液患者是否存在CE，并不能明確輸卵管積液伴CE的患者是否能從多西環素的治療中獲益。因此，多西環素等治療CE的藥物對輸卵管積液的療效仍需進一步研究進行驗證。

四、結論與展望

輸卵管積液會導致不孕或不良的妊娠結局，可能與其損害內膜容受性有關。目前研究表明，輸卵管積液可能影響子宮內膜的血流動力學，改變種植窗口期子宮內膜的超聲學類型，并下調容受性相關的分子標志物表達，還有可能引起子宮內膜的慢性炎癥，造成炎癥反應的過度激活，引起炎癥細胞的聚集和炎癥因子的釋放，在宮腔內形成一個不利于胚胎著床的環境，最終導致不孕或不良妊娠結局的發生。然而由于既往報道在研究設計、實驗方法、實驗技術等方面的局限性，輸卵管積液影響內膜容受性的具體機制尚未完全闡明，仍待進一步研究。