18F-FDG PET/CT在兒童及青少年間變性大細胞淋巴瘤預后分析中的價值

茍金玉，陳素蕓，吳書其，尹雅芙，王 輝

上海交通大學醫學院附屬新華醫院核醫學科，上海 200921

間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是一種較為罕見的淋巴瘤，占兒童青少年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的10%～15%，而在成人NHL中僅占1%～2%。兒童及青少年ALCL表現出高侵襲性特征，除淋巴結腫大外，易侵犯骨、皮膚及肺等結外器官并引起發熱等B癥狀。國內多中心研究［1］報道，經積極治療后ALCL的3年無病生存率為（65±6）%，略低于國外多協作組［2］所報道73%～76%。目前除St.Jude分期系統外，國內外對于ALCL預后影響因素尚無統一標準，且國內外關于18F-FDG正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）在兒童及青少年ALCL中的應用研究極少，國內僅見個案報道。因此，現將上海交通大學醫學院附屬新華醫院未經治療的兒童及青少年ALCL18F-FDG PET/CT影像學表現及代謝參數結合臨床特征進行回顧性分析，旨在探討其可能的預后因素，為臨床改進危險度標準提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并分析2012年12月—2020年7月24例經手術后病理學檢查或活檢證實為ALCL的兒童及青少年的臨床資料和PET/CT影像學表現，其中男性19例，女性5例，年齡3～20歲，中位年齡8歲，隨訪時間0～99個月，中位隨訪時間39個月。納入標準：① 年齡≤20歲；② 病理學確診ALCL。排除標準：① PET/CT檢測前接受放化療；② 數據丟失或失訪。所有患者PET/CT檢查前均簽署知情同意書。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

采用德國Siemens公司的Biograph 64 PET/CT儀。18F-FDG由本科室回旋加速器生產。受檢者禁食6 h以上，按體重靜脈注射5.18 MBq/kg（0.14 mCi/kg）18F-FDG。無法配合檢查的受檢幼兒于顯像前20 min口服鎮靜劑水合氯醛0.5 mL/kg。注射18F-FDG后60 min時行PET/CT顯像。掃描范圍為顱頂至大腿中段，部分四肢病變患者掃描范圍相應擴大，以保證包括病灶及其鄰近組織。所有受檢者均采用低劑量CT掃描：管電壓100 kV，自動管電流48～110 mA，球管旋轉時間0.5 s。采用三維模式采集PET圖像：2 min/床位。通過CT衰減校正，有序子集最大期望值迭代法重建后獲得三維及斷層圖像［20］。

1.3 圖像分析及18F-FDG PET/CT代謝參數測量

采用Image J軟件測量ALCL全身病灶的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax），平均標準攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean），全身腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。采用相對閾值法，以病灶41% SUVmax為閾值，沿瘤灶邊緣完整勾畫感興趣區（region of interest，ROI），軟件自動測量腫瘤的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG。

1.4 臨床資料及隨訪

評估的基線特征包括臨床變量和PET代謝參數。分析的臨床變量包括基礎臨床檢驗指標：血細胞五分類、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、堿性磷酸酶、總蛋白、白蛋白，分期，B癥狀，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）表達情況和高危因素（ALCL的高危因素包括縱隔、內臟器官或皮膚受累）。臨床階段分為早期（Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）。總生存期（overall survival，OS）定義為從18F-FDG PET/CT掃描之日起至任何原因死亡之日或最后一次臨床隨訪之日。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從18F-FDG PET/CT掃描之日起到腫瘤發生（任何方面）進展或死亡（因任何原因）之間的時間。

1.5 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。從基線18F-FDG PET/CT獲得的腫瘤的代謝參數SUVmax、SUVmean、MTV和TLG為連續變量，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的截斷值進行分層。在單變量分析中，使用Kaplan-Meier方法估算每個變量的生存曲線。COX比例風險模型用于單、多變量分析，以識別OS和PFS的獨立預后因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征

本研究共納入24例患者，PET/CT檢查時大部分（87.5%）患者已達Ⅲ、Ⅳ期，較臨床初診時70.0%為Ⅲ、Ⅳ期患者有所差別。中位隨訪期為39個月的隨訪中，有3例患者死亡，另有4例復發。本次納入患者僅1例為ALK-ALCL患者，首發癥狀為左膝關節疼痛伴左下肢跛行，后查骨盆X線片提示左股骨頸低密度影，后行PET/CT檢查顯示原發灶SUVmax為18.42。

2.2 18F-FDG PET/CT顯像表現

典型患者病灶見圖1，所有患者病灶分布詳見表1。24例患兒按病變累及部位頻次依次為24例（100.0%）患者出現淋巴結受累，6例（25.0%）出現骨髓侵犯，5例（20.8%）出現大腿周圍累及，2例（8.3%）出現肝脾累及。

表1 24例ALCL患者臨床特點及18F-FDG PET/CT表現

圖1 典型病例（患者，男性，18歲，ALKL）18F-FDG PET/CT影像

24例患者病灶中位SUVmax、SUVmean、MTV和TLG分別為27.92（17.36～34.04）、8.34（5.71～14.90）、107.99（13.88～194.61）、1 073.83（105.39～2 561.03）。15例患者首診伴隨B組癥狀，高熱多見，首診伴隨B癥狀的患者病灶的中位SUVmax為28.68（15.61～32.87），首診不伴B癥狀的患者的中位SUVmax為27.15（17.71～35.40）。首診伴或不伴B癥狀的ALCL患者的比較見表2。

表2 首診有無伴隨B癥狀ALCL患者的臨床與影像學特征比較

2.3 臨床基線特征指標與生存預后關系分析

結合ALCL患者疾病進展，運用ROC曲線分析得出臨床檢驗指標（LDH、CRP、血細胞五分類、總蛋白、白蛋白、堿性磷酸酶）的閾值：LDH，219.5 U/L；CRP，21.5 mg/L；白細胞，7.3×109/L；紅細胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血紅蛋白，77 g/L；淋巴細胞百分比，59.9%；總蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；堿性磷酸酶，91 U/L。結合ALCL結局狀態，運用ROC曲線分析得出臨床檢驗指標（LDH、CRP、血細胞五分類、總蛋白、白蛋白、堿性磷酸酶）的閾值：LDH，299 U/L；CRP，43 mg/L；白細胞，59.60×109/L ；紅細胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血紅蛋白，77 g/L；淋巴細胞百分比，59.9%；總蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；堿性磷酸酶，41 U/L。利用閾值將這些連續定量指標分層為二分類指標進行生存分析研究。在使用基線特征和臨床檢驗指標對OS進行單變量分析時，白細胞的值與較差的OS顯示出相關關系；其他所有的基線特征指標（如分期、B癥狀、ALK狀態、高危因素）、臨床檢驗指標對于較差的OS差異無統計學意義；在使用基線特征和臨床檢驗指標對PFS進行單變量分析時，CRP與較差的PFS顯示出相關的關系。白細胞≥59.60×109/L的患者中位總生存期為1.5個月，而白細胞＜59.60×109/L的患者中位總生存期生存期為40個月（P=0.028）；CRP≥21.5 mg/L的患者中位無病生存期為6.0個月，而CRP＜21.5 mg/L的患者中位無進展生存期生存期為39.1個月（P=0.031，表3、4）。而將這些指標與OS/PFS一起進行多變量分析時，所有變量均未表現出差異有統計學意義。

表3 24例患者臨床特征的OS和PFS的單變量和多變量的分析

表4 24例患者基線特征指標的OS和PFS單變量和多變量分析

2.4 18F-FDG PET/CT定量指標與生存預后關系的分析

結合ALCL患者疾病進展，運用ROC曲線分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT參數的閾值分別為19.34、10.16、2.52、158.2和642.60（圖2）。結合ALCL患者結局狀態，運用ROC曲線分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT參數的閾值分別為14.66、4.11、2.64、158.2和1 073.83。利用閾值將這些連續定量指標分層為二分類指標進行生存分析研究。在使用這些二分類指標對OS和PFS進行的單/多變量分析中，骨髓SUVmax和MTV與較差的PFS顯示出相關的關系。骨髓SUVmax≥2.523的患者中位無病生存期為6.0個月，而骨髓SUVmax＜2.523的患者無病中位無病生存期為41.83個月（P=0.028，圖3）；MTV≥158.2的患者中位無病生存期為4.7個月，而MTV＜158.2的患者無病中位無病生存期為42.67個月（P=0.012，圖4）。其他所有PET/CT定量參數與PFS/OS均未表現出差異有統計學意義（表5）。

表5 PET/CT定量指標的OS和PFS的單變量和多變量的分析

圖2 18F-FDG PET/CT衍生參數的ROC曲線

圖3 24例ALCL患者骨髓SUVmax的生存曲線

圖4 24例ALCL患者MTV的生存曲線

3 討 論

ALCL是T細胞來源的惡性淋巴瘤，腫瘤細胞具有豐富的、多形性的胞漿和馬蹄形的細胞核，表達CD30抗原［2］。本病有很大一部分患者與t（2;5）（p23,q35）相關，易位導致ALK基因異常表達，ALK基因的異常表達與腫瘤的發生、生物學特性以及患者的預后有明確的相關性，因此世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將ALCL分為ALK陽性ALCL和ALK陰性ALCL。ALCL占成人NHL的1%～2%，兒童NHL的10%～15%，并且男性占多數（男女性別比為1.5∶1.0）［3］。在兒童和青少年患者中超過90%的患者為ALK陽性ALCL，而成人患者中僅40%～50%為ALK陽性ALCL。本研究中ALK陰性ALCL患者僅有1例，無法比較兩類ALCL臨床表現、PET/CT影像學特征及預后有無差異。

ALCL患者臨床表現常有發熱、盜汗及體重減輕等B癥狀，易侵犯淋巴結，同時也極易發生淋巴結外侵犯，使臨床表現具有異質性［4］。患者一般常常伴隨高熱癥狀，大部分患者（70%）在確診時為晚期患者，90%患者出現淋巴結腫大，侵犯頻率為外周淋巴結＞腹膜后淋巴結＞縱隔淋巴結。60%ALK陽性ALCL患者出現淋巴結外侵犯，侵犯頻率為軟組織和皮膚＞骨＞肺＞骨髓＞中樞神經系統＞睪丸、胰腺等內臟器官。

ALCL的特征腫瘤細胞為多形性，有豐富的胞質，有偏心的、馬蹄形或腎型細胞核，核旁經常可見嗜酸性區域。患者血常規常常表現為白細胞增高、血小板增高、CRP增高［5］。2019版的兒童ALCL治療指南指出患者在進行治療前需進行全身影像學檢查以明確受累部位。同時，頸部、胸部、腹部、盆腔CT應作為長期檢查［6］。近些年來，作為全身檢查的18F-FDG PET/CT逐漸顯示出比傳統影像學成像更高的價值，國際惡性淋巴瘤影像學工作會議的共識建議將18F-FDG PET/CT用于淋巴瘤的常規分期（基本上所有組織學類型，除了慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤，淋巴漿細胞性淋巴瘤和邊緣區NHL以外）的金標準［18］，現在已經廣泛應用于實體腫瘤和部分淋巴瘤的分期［7-8］、預后評估和治療反應評估中［9］。18F-FDG PET/CT可以提供一系列可量化的代謝參數，例如SUVmax，SUVmean，MTV和TLG，這些參數在一些惡性腫瘤中被證明具有預后價值，包括實體瘤［10］和淋巴瘤［11-12］。

ALKL患者預后的影響因素目前尚不明確［13］，陳彩等［14］對共計18例ALK陽性ALCL患者的臨床特征預后分析中得出白細胞增多、CRP水平增高、骨質受累、臨床分期對生存的影響差異有統計學意義，這與本研究所得出CRP水平和白細胞數量增多對患者預后存在相關關系的結果部分相符。然而，評估18F-FDG PET/CT定量參數在兒童和青少年ALCL和淋巴瘤患者中的預后價值的文獻很少，大部分對于18F-FDG PET/CT在淋巴瘤方面的預后價值研究［15］是在其他淋巴瘤分型或者成人ALCL中進行的，部分關于ALCL的PET/CT研究僅僅是案例報道［16］。骨髓受累是淋巴瘤分期中Ⅳ期的一個標準，提示疾病處于晚期階段，對治療和預后有相當大的影響［18］，本研究發現，骨髓SUVmax與患者的疾病進展有一定的相關關系，差異有統計學意義。

18F-FDG PET/CT中的參數SUV由于其易于測量、重復性高，是常用的代謝變量，但是它也有一些缺點，SUV取決于許多因素，例如體重，血糖水平，攝取時間，掃描儀的類型，重建技術等。這些缺點使得對SUV的標準化困難，因此不能用作可靠的預后因素。SUVmax反映了腫瘤內最具侵襲性組分的代謝活性，并已顯示出對實體瘤的預后意義；但是，它不能反映淋巴瘤等全身性疾病的實際腫瘤負荷量。由于這個缺點，在各種臨床試驗中研究了代表腫瘤負荷量的MTV和TLG等體積參數。MTV為各種軟件直接計算的具有代謝活性的腫瘤體積，而TLG是MTV和SUVmean的乘積。MTV和TLG是數學參數，因此，我們只要將全身所有病變的MTV和TLG簡單匯總就可提供MTV和TLG（總腫瘤負荷評估），這是半定量參數SUV無法做到的［7］。Chen等［17］對46例成熟B細胞NHL兒童患者的18F-FDG PET/CT定量參數進行了評估，發現MTV和TLG都是NHL獨立的預后因素。Mathew等［7］關于18F-FDG PET/CT定量參數在患者預后價值分析中發現，采用MTV對全身腫瘤負荷評估可能有助于確定對高強度化療敏感的高危患者。

本研究發現代表全身腫瘤負荷的MTV與ALCL患者的預后呈負相關，差異有統計學意義。這進一步證明全身腫瘤負荷參數與患者預后存在相關關系，說明在評估淋巴瘤這類全身性疾病時，MTV和TLG對疾病的預后有一定的預測作用。但是，MTV和TLG與患者終點事件之間生存分析差異無統計學意義，可能是因為本次研究只有兒童及青少年的患者，患者數量較少，而且發生終點事件的案例數量少，因此有必要進一步進行大樣本的研究以證實我們的發現。另外，本研究為回顧性研究，由于回顧性研究固有的缺陷，前瞻性研究可能對發現ALCL的影像學特征更為有用。