28例阿來替尼致不良反應文獻分析

劉 蔚，楊彥偉（河南大學第一附屬醫院，河南 開封 475001）

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶，可在多種惡性腫瘤中發生變異或與其他癌基因融合，是腫瘤的致癌驅動基因[1]。阿來替尼是一種高選擇性的口服ALK抑制劑，臨床研究表明其對ALK的抑制強度超過克唑替尼5倍，能抑制大多數臨床可見的對克唑替尼耐藥的ALK活性[2]。此外，臨床研究表明阿來替尼具有高血腦屏障通透性和中樞神經系統（central nervous system，CNS）滲透性，與克唑替尼相比，阿來替尼顯著改善患者無進展生存期（progression free survival，PFS）并延長了CNS進展時間[3]。該藥于2014年最先在日本上市，2015年12月美國FDA批準阿來替尼用于克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者；2017年11月，FDA又批準阿來替尼作為ALK陽性NSCLC患者的一線用藥；2018年8月，中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準了阿來替尼用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。隨著阿來替尼在臨床的廣泛應用，其不良反應案例也陸續報道，但目前鮮有其ADR系統分析。本研究通過收集和分析阿來替尼致ADR的相關文獻，探討阿來替尼致ADR的發生情況與臨床特點，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“阿來替尼”、“艾樂替尼”、“安圣莎”為中文檢索詞，以“alectinib”、 “Alecensa”、“CH5424802”、“RO5424802”為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、CNKI和萬方數據庫中關于阿來替尼致ADR的個案報道，檢索時間為自建庫到2021年5月。逐篇閱讀文獻，剔除重復和臨床資料不全報道，篩選出相關文獻25篇，其中中文文獻2篇[4-5]，英文文獻23篇[6-28]。

1.2 方法

提取文獻中患者的性別、年齡、阿來替尼用法用量、ADR發生時間、累及系統/器官、臨床表現、不良反應分級、處理及轉歸，應用Excel軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

28例不良反應個案報道中，女性20例（71.43%），男性8例（28.57%）。患者平均年齡63.11歲，主要集中在51 ～ 80歲（71.43%），其中年齡最小的34歲，最大的86歲，見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 ADR發生時間分布

28例患者中，ADR發生時間最短的為用藥后10 d，最長的為635 d，ADR多發生在用藥后180 d內（24例，85.72%），其中用藥15 ～ 30 d內發生率最高，共8例（28.57%）。見表2。

表2 ADR發生時間分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time

2.3 阿來替尼給藥劑量

28例不良反應報道中，13例（46.43%）患者口服阿來替尼600 mg，bid；7例（25.00%）患者口服阿來替尼300 mg，bid；1例患者因既往口服克唑替尼出現腎功能不全，故停用克唑替尼，腎功能好轉后改為口服阿來替尼（140 mg，bid）治療；另有7例患者未交待用法用量。

2.4 ADR關聯性評價結果

參照相關判定標準，對28例ADR與阿來替尼相關性進行評價，關聯性評價結果為“肯定”3 例，“很可能”15例，“可能”10例。

2.5 ADR累及系統/器官、臨床表現及不良反應分級

阿來替尼所致ADR以呼吸系統（9例，32.14%）、皮膚及其附件（7例，25.00%）損害較為多見；其次為血液系統和泌尿系統（均為3例，10.71%）。按照不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分級，3級及以上不良反應為17例（60.71%）。詳見表3。

表3 ADR累及系統/器官、臨床表現及不良反應分級Tab 3 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and ADR classification

2.6 ADR處理與轉歸

28例ADR患者中，4例患者通過停藥對癥治療后好轉，未再繼續使用此類藥物；4例患者經停藥對癥治療好轉后繼續原劑量使用；7例患者經停藥對癥治療后好轉，后續給予減量或間隔2周使用的給藥方式；3例患者停藥對癥治療后好轉，后續給予脫敏治療；7例患者停藥對癥治療后好轉，后續換用其他ALK抑制劑如布加替尼或勞拉替尼治療；未停藥者2例，1例嚴重脫發患者繼續使用阿來替尼直到耐藥，停藥后脫發好轉；還有1例水腫患者在對癥治療的同時繼續應用阿來替尼。所有患者轉歸良好。

3 討論

3.1 ADR與年齡、性別關系

阿來替尼在國內外上市時間短，故其所致ADR個案報道較少，截止到2021年5月，僅檢索到英文文獻23篇，中文文獻2篇。發生ADR患者的平均年齡63.11歲，提示老年患者ADR發生比例較高，這可能由于老年患者各臟器功能減退，藥物在體內清除減慢導致藥物蓄積；且老年患者基礎疾病較多，存在發生ADR的高危因素。此外，本研究發現女性ADR發生率明顯高于男性（71.43% vs 28.57%），造成這種差異的原因并不清楚，可能與EML4-ALK融合基因更容易出現在女性患者[29-30]，使得女性患者應用ALK抑制劑的概率更高，因而發生ADR的概率更高有關，但尚需更多的數據加以證實。

3.2 不良反應與發生時間

阿來替尼致ADR多發生在用藥后180 d內（24例，85.72%），因此建議在開始服用阿來替尼的6個月內，密切關注患者的不良反應，加強用藥監測。4例ADR發生于用藥1年以上，提示臨床同時需要警惕長期治療患者發生ADR的風險。

3.3 ADR與給藥劑量

阿來替尼在日本推薦用量為300 mg，bid，我國及歐美推薦用量均為600 mg，bid。28例ADR病例中，13例患者口服阿來替尼600 mg，bid；7例患者口服阿來替尼300 mg，bid，提示阿來替尼的不同給藥劑量均可能導致ADR的發生，但對于某些不良反應如超敏反應引起的皮膚損害，采用小劑量脫敏療法或減少給藥劑量可能在一定程度上可以降低不良反應的發生概率以及嚴重程度[31]。

3.4 ADR累及系統/器官、臨床表現以及新的ADR

28例ADR患者中，以呼吸系統ADR最為多見，均表現為間質性肺炎，其中4例患者為3級及以上肺炎。阿來替尼常見的不良反應為便秘（36.00%）、疲乏（33.00%）、肌痛（24.00%）和外周水腫（23.00%），間質性肺炎的發生率僅為1.3%，3級及以上肺炎發生率為0.4%。ALK抑制劑引起間質性肺炎的機制尚不清楚，臨床研究發現布加替尼和克唑替尼所致肺炎發生率相對更高，可能與這些藥物靶點不完全相同、化學結構存在差異有關，如克唑替尼可以同時作用于ALK、ROS-1以及MET靶點，導致其與阿來替尼不良反應發生率存在差別[16,32]。但本研究提示阿來替尼同樣也可以導致嚴重肺炎的發生，建議臨床在使用該藥時應注意加強監測。

隨著阿來替尼在臨床的廣泛應用，其新的ADR也被陸續報道。如阿來替尼導致的DRESS綜合癥、急性胰腺炎、十二指腸潰瘍穿孔、室顫以及自身免疫性溶血性貧血等，需要引起臨床重視。

3.5 ADR處理及轉歸

28例患者經停藥或對癥處理后均好轉，其中22例患者接受了其他ALK抑制劑、脫敏、減量或者繼續原劑量治療，耐受性良好。本研究中1例發生3級皮膚損害的患者，采取了脫敏治療，而另1例發生3級皮膚損害的患者則采取了換用布加替尼治療的方式，主要考慮布加替尼和阿來替尼的化學結構不同，交叉過敏的可能性相對較小。因此，對于發生不良反應的患者，是否可以接受再挑戰，需要根據患者ADR的嚴重程度、ADR治療效果、藥物的理化性質、作用機制以及抗腫瘤療效等因素，充分權衡利弊后做出選擇。

綜上所述，阿來替尼作為一種選擇性的ALK抑制劑，其安全性優于一代ALK抑制劑克唑替尼[33]。但隨著其在臨床的廣泛應用，所致ADR涉及全身多個系統/器官，且不乏嚴重和新的ADR。本研究通過對阿來替尼不良反應的文獻進行分析，探討阿來替尼致ADR的發生情況與臨床特點，以期為臨床安全用藥提供參考。臨床應提高對新型抗腫瘤藥物不良反應的認識，加強用藥監測，確保患者用藥安全。