利奈唑胺致藥品不良反應文獻分析

常苗苗，趙冠人（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853）

利奈唑胺于2000年經FDA批準上市，于2007年在我國上市，主要用于嚴重的革蘭陽性球菌感染，同時具有良好的抗結核分枝桿菌的作用，與其他抗菌藥物不易產生交叉耐藥，在臨床應用廣泛，其所致藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）也隨之增加，為了更安全地使用該藥，筆者對利奈唑胺上市以來所致ADR個案報道進行統計與回顧性分析，探討ADR發生規律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed數據庫，收集國內外醫藥期刊公開發表的關于利奈唑胺所致ADR的個案報道。檢索時限為2000年1月 - 2020年6月，中文檢索詞為“利奈唑胺”、“不良反應”和“案例報道”，英文檢索詞為“linezolid”、“adverse reaction”和“case report”。逐篇查閱，剔除重復報道、剔除患者資料表述不清或臨床資料不完整的文獻，得到符合條件的文獻共計52篇，其中國內報道39篇，國外報道13篇，共涉及69例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對檢索出的52篇文獻進行信息提取，包括患者性別、年齡、用藥劑量、合并基礎疾病及聯合用藥情況、不良反應發生時間、臨床表現、處理及轉歸等，并進行歸納總結。使用Excel軟件、SPSS軟件對數據進行分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

發生ADR的69例病例中，男性48例（69.57%），女性21例（30.43%），男女比例為2.29∶1，發生不良反應的患者年齡為4 ～ 102歲，平均年齡為（65.28±24.35）歲，詳見表1（根據2020年WHO新的年齡劃分標準進行年齡段劃分），經χ2檢驗，不同年齡段的性別構成無統計學差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 給藥劑量和聯合用藥情況

發生ADR的69例病例中，給藥劑量0.6 g·d-1共計62例，1.2 g·d-1共計7例。使用利奈唑胺單藥抗感染治療的占52.17%，聯用1種及以上抗菌藥物進行抗感染治療的占47.83%。

2.3 ADR發生時間分布

69例利奈唑胺所致ADR中，有1例用藥30 min后即發生，有5例為停藥后遲發，ADR多發生在用藥30 d內（76.81%），詳見表2。根據所統計的患者年齡及用藥時間用SPSS軟件做如下箱型圖，見圖1。

表2 利奈唑胺所致ADR的時間分布Tab 2 Distribution of the occurrence time of ADR induced by linezolid

圖1 患者發生ADR的年齡及用藥時間Fig 1 Age and medication time in patients with ADR

2.4 ADR累及系統/器官和臨床表現

利奈唑胺所致ADR主要累及血液系統、神經系統、內分泌系統等，以血液系統ADR發生率最高，詳見表3。

表3 ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 3 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.5 轉歸

69例患者中有63例通過減量或停藥后癥狀好轉或消失，3例不詳，3例死亡。死亡病例中，1例為乳酸酸中毒伴嚴重的胃腸道不良反應致肝衰竭死亡，1例為尿毒癥患者由于藥物蓄積引起腦部癥狀治療無效死亡，1例為利奈唑胺治療腹膜后膿腫引起多發性紫癜治療無效死亡。

3 討論

3.1 利奈唑胺致ADR與患者年齡和性別的關系

本文收集的69例利奈唑胺致ADR病例中，男女比例為2.29∶1，70歲以上患者男性例數是女性的3倍，可以看出男性患者較多，ADR在各個年齡段均有分布，但不同年齡段中男女發生ADR無統計學差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。80歲以上的老年患者占40.58%，可能與老年患者基礎疾病多，多臟器功能減退等有關，而且老年患者藥物代謝緩慢，可能造成藥物在體內蓄積產生毒性。

3.2 利奈唑胺致ADR與患者年齡和用藥時間的關系

由圖1可以看出，停藥后遲發ADR的患者平均年齡最大，用藥> 30 d發生ADR的患者平均年齡最小，提示老年或高齡患者應用利奈唑胺時應關注停藥后遲發的ADR。76.81%的ADR發生在使用利奈唑胺30 d內，于4 ～ 7 d發生ADR的比例為26.08%，提示在使用利奈唑胺初期應注意監測其可能發生ADR，臨床藥師除在患者住院用藥期間關注利奈唑胺ADR，出院停藥后仍應對其進行隨訪，提示患者監測相關指標。

3.3 利奈唑胺致ADR的臨床表現

3.3.1 血液系統不良反應 本研究中利奈唑胺致ADR累及血液系統比例最高（53.62%），表現為血小板減少、貧血、全血細胞減少以及白細胞減少。利奈唑胺引起血液系統不良反應的機制目前尚不完全清楚，有研究[1]報道了1例12歲兒童使用利奈唑胺后發生嚴重的貧血、輕度血小板減低和白細胞減少，患者血液涂片顯示造血功能障礙，作者認為其潛在機制為骨髓抑制。Tajima等[2]研究了利奈唑胺對血小板破壞和生成的影響，認為經利奈唑胺作用后的巨核細胞中肌球蛋白輕鏈2磷酸化水平升高，從而抑制成熟巨核細胞的血小板釋放而導致血小板減少。Wang等[3]研究了使用利奈唑胺后發生血小板減低的患者，發現利奈唑胺誘導血小板減低患者的氧化應激標志物升高，作者認為氧化損傷可能是其潛在機制之一。

有研究[4]探討了利奈唑胺引起血小板減少的危險因素，最后得出結論是血小板基線值較低（低于200×109·L-1）、低eGFR、與碳青霉烯類抗生素聯合治療的患者會增加發生血小板減少的風險。另一項單中心回顧性研究[5]，分析利奈唑胺治療危重癥患者發生血小板減少的危險因素，認為基線血小板計數低于108×109·L-1和藥物谷濃度大于4 mg·L-1是危重癥患者發生血小板減少的危險因素。巴西的一項回顧性隊列研究結果表明腎功能正常患者利奈唑胺所致血小板減少的發生率較低，而在開始治療前血小板計數≤200×109·L-1或血肌酐> 1.5 mg·dL-1的患者血小板減低發生率較高[6]。本研究收錄的27例血小板減低的ADR，70.37%患者治療前血小板基數值低于200×109·L-1，18.52%患者聯用美羅培南，7例患者記錄了肌酐值，其中71.42%患者治療前血肌酐值> 1.5 mg·dL-1，和以上文獻報道情況基本一致。綜上所述，臨床應用利奈唑胺之前應檢查血小板計數以及腎功能狀態，對于血小板基數較低、血肌酐偏高的患者在使用利奈唑胺3 d后再次檢查血小板水平，盡早識別血液系統不良反應。

3.3.2 神經系統不良反應 說明書中利奈唑胺引起的神經系統不良反應有頭痛頭暈、口腔金屬味、驚厥、5-羥色胺綜合征和周圍神經病變。本文收錄的神經系統不良反應主要為5-羥色胺綜合征、視神經受損、眩暈等。其中5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）是由5-羥色胺受體過度刺激引起的藥物性綜合征[7]。早在2011年美國FDA指出利奈唑胺與5-羥色胺類精神藥物聯合使用時，患者可出現嚴重中樞神經系統毒性。本文報道的3例SS為利奈唑胺和奧氮平、舍曲林、左旋多巴聯合使用引起，這三種藥物通過不同機制增加體內5-羥色胺的水平，腦內高濃度的5-羥色胺堆積，導致藥物毒性。目前還沒有SS的治療指南，一般主張立即停藥并對癥支持，5-羥色胺綜合征往往由于非特異性癥狀而被忽視，醫師對藥物-藥物相互作用、癥狀和體征以及鑒別診斷缺乏認識，可能導致漏診或誤診[8]，臨床藥師應密切關注患者狀況，仔細詢問患者是否有5-羥色胺能藥物使用史，協助醫師及時發現SS相關癥狀。

本文的3例視神經病變患者，1例用藥22 d后主訴視物模糊，停藥一周后視力模糊癥狀消失。2例聯用乙胺丁醇數月后發生了視神經毒性病變，表現為視力嚴重下降。目前認為利奈唑胺引起視神經病變的機制是藥物相關的線粒體毒性，其通過干擾線粒體氧化磷酸化而損傷視神經，大部分報道認為利奈唑胺引起的視神經病變需要數月甚至一年或更久[9-12]，Jaspard等[13]研究結果顯示接受利奈唑胺治療的患者，中位使用時間為13個月，24.6%的患者出現了不同程度的視神經病變。另一篇研究[14]回顧性分析結果示33例利奈唑胺致視神經病變的病例在停用利奈唑胺之后，93.9%癥狀改善，1例患者癥狀惡化，1例表現為完全且不可逆的視力喪失。故對于需長期使用利奈唑胺的耐藥結核病患者應密切關注和隨訪，提示患者定期進行眼科檢查。

3.3.3 內分泌系統不良反應 本文收錄的利奈唑胺致內分泌系統不良反應主要是乳酸酸中毒和抗利尿激素不適當分泌綜合征。引起乳酸酸中毒的機制可能是利奈唑胺干擾線粒體三磷酸腺苷的合成。通過結合肽基轉移酶中心的A位點，阻止線粒體來源的呼吸復合物的合成。本研究中3例死亡患者有1例為乳酸酸中毒，其應用利奈唑胺5 d后發生乳酸酸中毒伴隨嚴重的胃腸道反應，而且該患者有慢性肝病病史，這也影響利奈唑胺在體內的清除。Mao等[15]研究認為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒的死亡率為25.5%，死亡率較高可能是因為乳酸性酸中毒發病突然，多數患者會發展為嚴重呼吸衰竭。一項回顧性研究[16]認為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒病例都發生在接受至少四周治療的患者中，本研究6例患者中，2例患者乳酸水平升高發生在用藥5 d后，4例患者在用藥27 d以上發生乳酸酸中毒。

利奈唑胺說明書提示該藥會引起低鈉血癥，本研究中1例患者可能由利奈唑胺引起抗利尿激素不適當分泌綜合征，這是低鈉血癥的常見病因，該患者為老年女性，使用利奈唑胺第22天出現了嚴重低鈉血癥（Na+118 mmol·L-1），停藥后血清鈉濃度上升至135 mmol·L-1。有研究表明，如果血清鈉濃度為127 mmol·L-1或更低，不論低鈉血癥的病因或患者特定的醫療條件，死亡的風險增加15倍。故臨床藥師應密切關注使用利奈唑胺患者的血鈉水平，協助臨床醫師判斷是否存在藥物導致的低鈉血癥并及時糾正。

3.3.4 口腔相關不良反應 本研究共檢索出10篇由利奈唑胺引起的與口腔相關的不良反應，其中黑毛舌（black hairy tongue，BHT）的案例報道為9例，說明書將其歸為罕見的不良反應，但其在臨床中并不罕見。BHT是一種良性疾病，其特征是舌頭表面絲狀乳頭異常肥大和伸長，大多數呈棕色或黑色。已知的誘發因素包括吸煙、過量飲用咖啡/紅茶、口腔衛生差、三叉神經痛、全身虛弱、口干癥和藥物的使用[17]。目前利奈唑胺誘導的藥物性黑毛舌機制尚不清楚。Hau[18]研究指出接受利奈唑胺治療的患者出現黑毛舌的概率為0.2%。Petropoulou等[19]報道了3例患者靜脈使用利奈唑胺后發生了BHT，其中有2例發生在用藥21 d后，其通過對已有文獻的分析認為靜脈使用利奈唑胺發生BHT的時間要比口服更長。Luo等[20]報道的患者在靜脈使用第11天和口服用藥第2天發生了BHT。本文9例患者，5例為口服用藥，發生ADR最短時間為用藥后3 d。對于發生BHT的患者，如果不能耐受建議停藥，用生理鹽水或雙氧水漱口，用軟牙刷清潔舌頭，出現嚴重癥狀建議進行病原學檢查，以確定是否有細菌或真菌感染，根據陽性結果考慮使用抗生素。另外本文檢索到1例使用利奈唑胺第5天出現了口腔念珠菌感染的腎移植術后患者，停藥后逐漸好轉，利奈唑胺說明書提到在臨床試驗期間，約3%的患者出現了藥物相關念珠菌病，雖然臨床上較罕見但仍需引起重視。

3.3.5 其他不良反應 利奈唑胺在使用中還可引起肝功能異常、周圍神經病變、間質性腎炎、紫癜等藥品不良反應，雖然發生率較低，但仍需密切關注。

綜上所述，利奈唑胺作為一種應用越來越廣泛的抗菌藥物，為臨床提供新選擇的同時其ADR也不容忽視，本文收錄的ADR累及多個系統，還有個別案例同時發生多個ADR，臨床藥師應在用藥過程中加強用藥監護，特別關注血小板基數值較低、腎功能不全、老年患者以及藥物-藥物相互作用，及時發現并進行干預，避免嚴重ADR的發生。