“帶下六證”辨析聯合陰道鏡檢查甄別宮頸鱗狀上皮內病變*

馬蔚蓉，劉音吟

（南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029）

子宮頸癌（cervical cancer，CC）是全世界婦女死亡的主要病因之一，每年約有53萬新發病例和27.5萬死亡病例[1]，是中國女性生殖系統發病率最高的惡性腫瘤[2]。目前研究表明，持續性高危人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HRHPV）感染與子宮頸癌的發生密切相關，但從最初的HR-HPV感染，經歷長期的鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesion，SIL），最終發展成為宮頸浸潤癌，需要約10～15年時間[3]。過程漫長且可干預逆轉，宮頸SIL的治愈率可達到95%以上[4]。因此早期篩查、早期診斷、早期治療，使得子宮頸癌可防可控。對于HPV感染和/或液基薄層細胞學檢測（thinprep cytologic test，TCT）結果異常的初篩患者，轉診陰道鏡，鏡下對宮頸病變部位、范圍的抓取，對圖像特點的分析，適時的組織活檢，是發現宮頸SIL特別是高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的關鍵環節。但陰道鏡檢查存在主觀性，與醫師的經驗直接相關，其假陰性率（遺漏HSIL或浸潤癌的比例）為13%～69%[5]，取決于陰道鏡醫生的專業知識和活檢組織的選取，因此陰道鏡下圖像甄別技巧和質控越來越受到重視。對宮頸SIL及時有效篩查和治療，是中醫“既病防變”理論的著重體現。準確的辨證分型是取得良好療效的保證，根據其臨床表現，隸屬于中醫婦科學“帶下病”“癥瘕”范疇，但尚無明確分型。鑒于歷代醫家多認為帶下量多從脾虛濕盛、脾虛肝郁、陽虛寒濕、陰虛濕熱等角度辨證，帶下量少從肝腎虧虛、血枯瘀阻等角度辨證，由此歸納“帶下六證”，即濕熱、濕毒、血瘀、脾虛、肝郁和腎虛六大證素。本研究回顧性分析154例宮頸SIL，統計低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepthelial lesion，LSIL）和HSIL中“帶下六證”的分布，陰道鏡下圖像特點，并對于風險程度高，需手術治療的HSIL，分析陰道鏡下各征象，以及高頻中醫證型與其的相關性，以期中西醫結合診斷能提高病變檢出率，并為治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）經宮頸篩查及陰道鏡檢查+宮頸組織活檢，病理結果顯示為宮頸鱗狀上皮內病變，包括LSIL及HSIL；（2）1年以上性生活史；（3）對本次研究知情同意。

1.2 排除標準 未行宮頸活檢及頸管搔刮，無病理結果；病理結果為浸潤癌；有自身免疫性疾病；下生殖道感染，如細菌、假絲酵母菌、滴蟲等感染；取樣前1周內進行過婦科檢查或者進行陰道沖洗及陰道內用藥。

1.3 研究對象 本研究通過醫院相關倫理審查。選取2019年10月至2020年6月在江蘇省中醫院婦科門診宮頸活檢病理診斷為宮頸鱗狀上皮內病變的154例女性患者，統計陰道鏡檢查結果及“帶下六證”證素分布。

1.4 研究方法

1.4.1 中醫證候診斷標準 參照《夏桂成實用中醫婦科學》[6]和《中醫臨床診療術語（證候部分）》[7]制定?！皫虏　绷笞C候：濕熱證、濕毒證、血瘀證、脾虛證、肝郁證、腎虛證。對主癥、次癥、舌脈信息歸類，除去相同癥狀，根據中醫術語規范[7]制定具體條目。證候判定由2名副主任中醫師職稱以上的醫師分別進行單獨判定，若2者不一致，再增加1名主任中醫師進行判定，對2人判定結果進行商定以確定證素。對每例患者確定2～3個證素。

1.4.2 病情分級 根據WHO女性生殖器腫瘤分類（2014）[8]，采用二級分類法，分為LSIL和HSIL。該分類方法取代了原宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）三級分類法，即CIN1、CIN2、CIN3。LSIL相當于CIN1及部分CIN2，HSIL包括CIN3和大部分的CIN2。LSIL常無須特殊處理，但部分患者有進展為HSIL甚至浸潤癌的可能。HSIL需行宮頸錐切治療。

1.4.3 陰道鏡檢查評價 使用2011年國際宮頸病理與陰道鏡聯盟（The InternationalFederation for Cervical Pathology and Colposcopy,IFCPC）公布的陰道鏡術語[9]評價。轉化區類型：Ⅰ型轉化區：鱗柱交界完全位于宮頸管外口；Ⅱ型轉化區：鱗柱交界部分延伸至宮頸管內，通過輔助手段可完全暴露；Ⅲ型轉化區：鱗柱交界完全或部分位于宮頸管內，借助輔助手段不能完全暴露。一級征象：薄醋白上皮，細點狀血管，細鑲嵌；二級征象：厚醋白上皮，粗點狀血管，粗鑲嵌；非特異性征象：碘染不著色，糜爛，濕疣等。陰道鏡醫師評估后，于轉化區內和異常征象處進行宮頸組織取材活檢，其中Ⅲ型轉化區加做宮頸管搔刮。

1.5 統計學方法 運用SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料以“均數±標準差”（s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用多因素Logistic回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料LSIL 87例，年齡20～50（32.90±7.00）歲；孕次0～6（1.80±1.00）次。HSIL 67例，年齡25～47（32.20±5.90）歲；孕次0～5（2.10±1.10）次。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者“帶下六證”分布情況LSIL組“帶下六證”各證素頻率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中頻率最高的為脾虛證，其次為濕熱證。HSIL組“帶下六證”各證素頻率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中頻率最高的為脾虛證，其次為濕毒證。（見表1）

表1 不同病理級別患者“帶下六證”的證素分布情況

2.3 兩組患者陰道鏡檢查轉化區類型分布情況LSIL組轉化區分布差異有統計學意義（P＜0.05），Ⅰ型轉化區頻數最高，其后依次為Ⅱ型轉化區、Ⅲ型轉化區；HSIL組轉化區分布差異有統計學意義（P＜0.05），Ⅱ型轉化區頻數最高，其后依次為Ⅰ型轉化區、Ⅲ型轉化區。（見表2）

表2 不同病理級別陰道鏡下轉化區類型分布情況

2.4 陰道鏡下異常征象、脾虛濕毒證辨析與病理結果HSIL的相關性分析Logistic回歸分析顯示，厚醋白、粗鑲嵌和脾虛濕毒證與HSIL的檢出具有相關性（P＜0.05），其余征象與HSIL的檢出未見顯著相關性（P＞0.05）。（見表3）

表3 陰道鏡下異常征象、脾虛濕毒證辨析與病理結果HSIL的Logistic回歸分析

3 討 論

研究提示[10]宮頸HSIL屬于可能進展為宮頸浸潤癌的癌前病變。需行宮頸錐切切除病灶。而LSIL屬于HSIL前的病變，對其二者進行早期診斷和及時治療在宮頸癌的預防中發揮重要作用。二者均屬于中醫“帶下病”“癥瘕”范疇，從《素問·骨空論篇》中“任脈為病，男子內結七疝，女子帶下瘕聚”的論述到《萬氏婦人科·赤白帶下》中“帶下之病，婦科多有之……白者屬濕，兼虛兼痰治之”及《傅青主女科》中“夫帶下倶是濕癥，而以帶下名者，因帶脈不能約束而有此病，故以名之”，均揭示了帶下病總病機為任脈受損，帶脈失約，脾虛濕邪為患。具體而言，濕熱、濕毒外侵（HPV感染），留滯于子門、陰戶，或素體脾虛，無以化濕，水濕內停，濕濁內生。肝郁易致氣滯，氣滯則痰凝血瘀，瘀久化熱，加之痰濕日久生熱，濕熱毒凝滯，毒邪膠著難解（HPV持續感染，難以清除），而成癥瘕（HPV持續感染致宮頸SIL），癥瘕日久，元陰元陽俱損，瘀毒、瘀熱內蘊，終成癌瘤（宮頸癌）。本研究結果顯示，LSIL組脾虛證頻數最高，其次為濕熱證；HSIL組，脾虛證頻數最高，其次為濕毒證。提示脾虛濕邪留滯是宮頸SIL的發病基礎，符合帶下病總綱。隨著LSIL到HSIL病變的深入，濕熱進展為濕毒，符合HPV持續感染，難以清除，致宮頸病變升級的規律。并提示脾虛濕熱證對LSIL的甄別，脾虛濕毒證對HSIL的甄別，有一定的參考價值。這與國內相關研究結果一致。如趙閱等[12]用加味二妙顆粒聯合辛復寧治療脾虛濕熱型慢性宮頸炎伴HR-HPV持續感染，結果顯示可有效清除持續感染的高危型HPV，改善中醫臨床證候。陳翊等[13]使用鄭氏經驗方扶正清毒顆粒，聯合重組人干擾素α-2b栓治療宮頸CIN1及以下病變，結果顯示能改善宮頸HR-HPV臨床癥狀期感染轉歸。沈曼娜等[14]從“陽化氣，陰成形”理論和“炎-癌轉化”學說論述宮頸癌前病變向宮頸癌的轉歸，認為在陽不化氣早期，痰、瘀、毒始結，以虛實夾雜為主，治療應采取扶正與化痰散結、活血化瘀、清熱解毒共施，可防止機體局部氣血津液代謝進一步紊亂，防止癥瘕積聚發生。

陰道鏡檢查是在HPV和/或TCT初篩發現異常后，進一步檢查和活檢的重要操作，但其存在一定局限性，陰道鏡檢查是陰道鏡醫師將初篩結果與陰道鏡圖像對比，邏輯思考與臨床判斷的過程，在宮頸癌預防中處于核心地位，但其準確性和可重復性受到一定限制[15]。對于轉化區、各征象、宮頸管內病灶等的判斷存在主觀性和一定的漏診率，而過度的活檢，又增加有創操作。所以關于陰道鏡下宮頸圖像的判讀，一直是陰道鏡質控的重點和難點。轉化區是宮頸柱狀上皮被新化生的鱗狀上皮所取代的區域，本研究結果顯示兩組Ⅰ、Ⅱ型轉化區頻數均高于Ⅲ型轉化區，這與轉化區中宮頸鱗狀上皮化生有利于HPV復制而致宮頸病變[16]有關，且Ⅰ、Ⅱ型轉化區相當于完全可見的轉化區，在此區域活檢會增加病變檢出率。Ⅲ型轉化區，相當于不完全可見轉化區，病灶可能藏匿于宮頸管內，需行宮頸搔刮，而宮頸搔刮屬盲刮，且腺性病變呈跳躍性，遂檢出率下降。對于風險程度較高的HSIL，陰道鏡下對轉化區進行分型，發現可疑病灶并活檢，是重要環節[17]。病變位于轉化區內相對于轉化區外，被認為是HSIL或浸潤癌的獨立預測因素[18][OR=8.60，95%CI（1.2，63.4）]。本研究結果提示Ⅰ、Ⅱ型轉化區區域的活檢，可以提高HSIL檢出率，與其他中心報道[18]陰道鏡下未見病變但轉化區為Ⅰ、Ⅱ型及TCT異常的女性，隨機多點活檢可提升其宮頸HSIL檢出率的結果一致。此外，鱗狀上皮細胞核蛋白和角蛋白的含量決定醋白試驗的結果，醋白上皮的厚薄是鑒別低級別病變與高級別病變的基礎[19]。研究[20]發現醋白上皮厚度＜139 μm者，陰道鏡檢測癌前病變的敏感性為31%，而厚度＞441 μm者，敏感性為94%。鑲嵌是來自基質的異常血管包繞有病變的上皮，鏡下呈現出的與表面平行，不規則的效果，提示病變的可能性。本研究Logistic回歸分析提示厚醋白、粗鑲嵌與HSIL具有相關性（P＜0.05），提示了加強這兩個征象的識別，有助于提高HSIL檢出率。而其余征象與HSIL的檢出未見顯著相關性（P＞0.05），可能與其余征象甄別HSIL特異性、敏感度低有關。

證是疾病萌發、發生、發展過程中某一階段病理的概括，有效辨別“證型”，是遣方用藥的基礎。本研究結果顯示脾虛濕毒證與HSIL具有相關性，提示中醫辨證的介入，聯合陰道鏡檢查，可能增加對宮頸病變的預判，且對于后期的治療，健脾化濕解毒以扶正驅邪的應用，相較于一味的抗HPV病毒，患者可能更為獲益。

2020年11月WHO發布了《加速消除宮頸癌全球戰略》，指明了3個關鍵措施、疫苗接種、篩查和治療。HPV疫苗尚未完全覆蓋，經濟落后地區初篩不足，以及抗HPV病毒藥物的療效限制，近年來中醫藥對于宮頸病變的干預，愈發凸顯。篩查和治療有賴于中西醫結合干預。提高陰道鏡下圖像甄別和活檢定位的質控基礎上，適時引入“帶下六證”辨析，特別出現脾虛、濕熱、濕毒等證素，有利于預判宮頸病變程度。本研究為中醫辨證聯合陰道鏡檢查甄別宮頸SIL，提供了一定的臨床數據。