炔雌醇環丙孕酮片聯合二甲雙胍對肥胖型多囊卵巢綜合征患者性激素及脂代謝水平的影響

連熙娜 徐瀅 王虹 林菁 蔣鑫芳 王琳琳 陳燕花 劉美枝

福建中醫藥大學附屬第三人民醫院婦科，福州 350108

多囊卵巢綜合征（PCOS）是以生殖障礙、內分泌異常、代謝紊亂和精神問題為特征的一組臨床綜合征，好發于育齡婦女，遺傳因素被認為是導致該疾病發生的主要原因，而肥胖則是該疾病的誘發因素［1］。與非肥胖型患者相比，肥胖患者多有胰島素抵抗及高胰島素血癥，這兩點可促進PCOS的發展，即肥胖與PCOS的發生發展存在相互促進的關系，因此肥胖人群為該病的好發人群［2］。肥胖型PCOS患者面對社會壓力，心理負擔也會有所增加，進而影響其生活質量和生育功能等，因此本文選擇肥胖型PCOS患者作為研究對象，望能為其尋找有效、安全的治療方案［3］。臨床多采用生活方式干預及藥物對該疾病患者進行治療。炔雌醇環丙孕酮片是治療婦女雄激素依賴性疾病的常用藥物，但該藥物可能影響患者的注意力、集中能力，或對青春期患者尚不穩定的內分泌功能軸產生不利影響，單一使用療效欠佳［4］。二甲雙胍適用于非胰島素依賴型糖尿病患者，對肥胖者還有減輕體質量的作用。本文將以上2種藥物聯合應用于41例肥胖型PCOS患者，以此探究該治療方案對患者性激素、脂代謝水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月在福建中醫藥大學附屬第三人民醫院婦科門診就診的82例肥胖型PCOS患者，按隨機數字表法分為兩組，各41例。對照組年齡（28.64±2.33）歲，病程（4.62±1.11）年，體質量指數（BMI）（26.34±1.20）kg/m2。觀察組年齡（29.14±1.22）歲，病程（3.88±1.03）年，BMI（26.12±1.09）kg/m2。（1）診斷標準：參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［5］中的診斷標準，稀發排卵或無排卵（表現為月經稀發、閉經或不規則子宮出血）是診斷的必須條件；同時符合下列2項中的一項，并排除其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病即可診斷為PCOS；高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；超聲表現為卵巢多囊樣改變。（2）納入標準：①符合上述診斷標準者；②患者經過胰島素釋放試驗及6項激素檢查，BMI＞25 kg/m2，臨床確診為肥胖型PCOS。（3）排除標準：①肝功能不全、腎功能減退患者；②嚴重心血管疾病、感染應激狀態患者；③嗜酒者、妊娠期婦女；④有雌激素或孕激素禁忌證者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書；本研究經福建中醫藥大學附屬第三人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）對照組采用常規治療。參照《多囊卵巢綜合征診斷中華人民共和國衛生行業標準》［6］，常規治療：炔雌醇環丙孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，產品批號201002），月經來潮第5天開始口服，2.035 mg/次，1次/d，連續用藥21 d后停用7 d，連續服用3個月。（2）觀察組在對照組基礎上加用鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，產品批號ABV0940），早晚餐中口服，0.5 g/次，2次/d，連續用藥3個月。（3）除藥物干預外，還要對兩組患者進行生活干預，主要包括：①飲食指導。在醫院營養師的指導下為患者制定科學、合理的膳食搭配，令其飲食結構及不良飲食習慣得以調整，對其每餐進食量盡量嚴格控制。②運動指導。提醒患者每周至少進行4次有氧運動，如散步、慢跑、快走、游泳等，應在早餐或晚餐后1 h進行，每次運動時間為30 min以上，運動時注意控制強度，維持心率在110～140次/min。③用藥干預。鼓勵家屬對患者的服藥情況進行監督，提醒其每日按時按量服用藥物，切記不可隨意增減藥物，并將服藥的相關注意事項及服藥后可能產生的不良反應告知患者及家屬。

1.3 觀察指標 （1）促黃體生成素（LH）、睪酮（T）檢測。治療前后于患者月經第3天早晨10：00抽取空腹靜脈血5 ml，采用放射免疫法測定，詳細記錄患者LH、T水平。（2）三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）檢測。治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml，并凝血提取血清保存待測，采用全自動生化分析儀測定TG、LDL、HDL。（3）療效判定標準。參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［5］制定。顯效：經治療，患者的臨床癥狀均已消失，檢查發現其卵巢形態、體積等均已恢復正常，性激素水平已恢復正常；有效：經治療，患者的臨床癥狀有所改善，檢查發現其卵巢形態、體積等有所恢復，恢復程度＞50%，性激素水平趨于正常或下降幅度為20%；無效：經治療，患者的臨床癥狀均無明顯改善，性激素水平無改善，甚至病情惡化。總有效率為顯效率與有效率之和。（4）不良反應。對患者治療過程中的不良反應發生情況進行統計。

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內行配對t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 觀察組治療有效率為95.12%（39/41），高于對照組75.61%（31/41），差異有統計學意義（χ2=6.248，P＜0.05），見表1。

表1 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征患者療效比較[例（%）]

2.2 治療前后LH、T水平比較 治療前，兩組多囊卵巢綜合征患者LH、T水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組患者LH、T水平均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征患者治療前后性激素水平比較（±s）

表2 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征患者治療前后性激素水平比較（±s）

注：對照組予炔雌醇環丙孕酮片治療，觀察組則在對照組基礎上聯合使用二甲雙胍進行治療；LH為促黃體生成素，T為睪酮；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別對照組觀察組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后LH（IU/ml）7.72±1.18 6.45±1.31a 7.64±1.29 5.03±1.50ab T（μg/L）0.71±0.15 0.52±0.10a 0.72±0.17 0.44±0.10ab

2.3 治療前后TG、LDL、HDL水平比較 治療前，兩組多囊卵巢綜合征患者TG、LDL、HDL水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組患者TG、LDL水平均低于對照組，HDL水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征患者治療前后脂代謝水平比較（mmol/L，±s）

表3 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征患者治療前后脂代謝水平比較（mmol/L，±s）

注：對照組予炔雌醇環丙孕酮片治療，觀察組則在對照組基礎上聯合使用二甲雙胍進行治療；TG為三酰甘油，LDL為低密度脂蛋白，HDL為高密度脂蛋白；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別對照組觀察組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后TG 2.19±0.25 2.01±0.23 2.20±0.33 1.21±0.45ab LDL 4.23±0.38 2.97±0.37a 4.22±0.40 2.11±0.28ab HDL 1.23±0.53 1.31±0.31 1.20±0.34 1.66±0.30ab

2.4 不良反應 兩組多囊卵巢綜合征患者治療過程中均未產生嚴重不良反應，安全性良好。

3 討 論

PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能失去平衡，從而導致性腺激素調節作用發生障礙，臨床表現為疾病性肥胖、經期紊亂、內分泌失調等，長期飲食不規律或飲食結構失衡、心理壓力大、熬夜失眠等均會誘發該疾病［7-8］。一般情況下肥胖型PCOS患者的雌激素水平與代謝功能會嚴重受影響，因此對于該疾病患者必須重視其性激素水平與脂代謝水平，及時采取治療措施。目前對于PCOS的發病機制尚無統一定論，大部分學者認為該疾病的發生與高雄激素過度分泌有關，其抑制了卵泡發育，致使機體出現排卵功能障礙，所以治療時應以改善患者的高雄激素水平、促進卵泡發育為原則［9］。炔雌醇環丙孕酮片目前多用于各種婦科疾病的治療中，其可減少雄性激素分泌，幫助患者生理期恢復正常；二甲雙胍可抑制雄性激素的合成作用，從而達成治療目的［10］。本次研究主要探討上述2種藥物聯合使用對肥胖型PCOS的臨床效果，發現該治療方案具有較高臨床價值。

本研究結果顯示，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。炔雌醇環丙孕酮片是一種雌孕激素復合制劑，并以孕激素作用為主，可看作高效孕激素，可以促進患者的性腺激素，并加強對雄激素的控制，令患者體內的2種激素可以達到平衡，且該藥物對機體內胰島素敏感性具有提高作用，可令患者的排卵量增加［11］。二甲雙胍是常用的胰島素增敏劑，患者服用后可快速降低胃腸道吸收葡萄糖的速度，減輕胰島素抵抗能力，使其卵巢功能得以恢復，同時還可以促進脂肪攝取葡萄糖，增加肌肉無氧酵解，使葡萄糖的利用率增加。肥胖型PCOS患者體內脂肪不斷增加，其機體內芳香化酶活性也會有所增加，進而轉化為雌酮，增加患者的不排卵情況。將上述2種藥物聯合使用治療該疾病患者可發揮優勢互補的作用，令患者的臨床癥狀得以改善，從而提高其治療總有效率［12-13］。本研究顯示，觀察組治療后的性激素水平降低幅度比對照組大，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。高雄激素過度分泌會引起中樞促性腺激素過度釋放，誘發LH、T水平升高，對卵泡的正常生長造成影響。聯合使用炔雌醇環丙孕酮片、二甲雙胍后觀察組的性激素水平明顯低于對照組，因為炔雌醇環丙孕酮片的主要成分是炔雌醇、醋酸環丙孕酮，后者屬抗雄激素制劑，通過反作用抑制性激素水平，使卵巢內雄激素水平降低，而前者對性激素結合球蛋白合成具有促進作用，可以增加性腺激素［14］。另外，炔雌醇環丙孕酮片對子宮內膜增生具有抑制作用，利于其卵巢體積及其形態的改善。二甲雙胍在服用后，可調節患者體內睪酮濃度，幫助雌二醇、孕酮、促黃體生成素、促卵泡生成素、催乳素恢復正常值，促進患者卵巢的卵泡發育成熟、排卵，降低血脂代謝、氧化應激損傷等，抑制高雄激素血癥發展，解除孕激素分泌調控所發生的障礙，有效抑制促黃體生成素與促卵泡素的生成，抑制還原酶活性，使雄激素分泌短期減少，加快血液循環活血化瘀，同時其可以增強炔雌醇環丙孕酮片的藥效，有效縮小患者的卵巢體積，加快生理期的恢復［15］。本研究還顯示，對照組治療前后的TG與HDL水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察組治療后TG與LDL水平顯著低于對照組，HDL水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；這表明觀察組改善患者脂代謝水平的能力強于對照組。二甲雙胍作為降血糖藥物，可以有效增加機體對于葡萄糖的攝取，幫助患者充分利用內源性胰島素，在用藥后約1 h內發揮明顯作用，2 h前后血藥濃度達到最高峰值；二甲雙胍經過小腸吸收，不結合于血漿蛋白，促進骨骼肌、心肌與脂肪組織攝取葡萄糖，抑制糖原在肝臟中分解，促使胰島產生足夠的胰島素代償胰島素抵抗，正性影響胰島素抵抗，促使下丘腦-卵巢軸功能的恢復，維持血糖至正常水平，刺激合成代謝，抑制分解代謝，促進氧化應激損傷的恢復，改善血清血脂代謝的同時預防患者HDL過度上升后可能發生的心腦血管病，恢復患者排卵功能，降低空腹或餐后高血糖。該藥物以原型隨患者小便排出，由于其90%的成分可在1 d內被腎臟器官清除，不用擔心其對身體產生藥物殘留損害患者身體健康［16］。在安全性方面，本次研究中兩組患者均無嚴重不良反應發生，說明聯合用藥治療肥胖型PCOS不僅能有效改善患者的性激素水平、脂代謝水平，提高治療效果，而且安全性較高。

綜上所述，炔雌醇環丙孕酮片聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS可以改善性激素，對脂代謝水平有良性影響，效果顯著。但是本次研究的樣本量較少，且未對年齡、伴發疾病等因素進行細致分析，導致研究仍存在不足，日后仍需加大研究力度，增加樣本量，并根據年齡、伴發疾病等因素進行分析，方可確保研究的嚴謹性。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。