不同化療方案聯合地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效及安全性比較

冀曉紅，高藹萍，田培軍

1商洛市中心醫院血液內科·風濕免疫科，陜西 商洛 726000

2安康市中心醫院血液科，陜西 安康 725000

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）是一種好發生于成年人，特別是老年人群的血液腫瘤，統計數據顯示，年齡65歲左右人群AML的發病率最高，患者5年生存率低至10%。據臨床調查發現，AML患者體力狀態相對較差，合并的并發癥相對較多，一定程度上患者對化療藥物的抵抗力逐漸下降，多數情況下，患者的預后相對較差。目前，臨床治療AML的方案相對較少，且臨床效果也較差，因此，對老年AML治療方案的研究也成為了臨床研究的熱點。

在目前治療AML方案主要是粒細胞集落刺激因子+阿克拉霉素+阿糖胞苷（CAG）方案或粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+阿糖胞苷（HAAG）方案，根據細胞動力學理論，將處于G期的白血病細胞動員至細胞增殖周期，以提高化療的敏感性，該過程稱為“預激”，預激方案由重組人粒細胞集落刺激因子聯合低劑量阿克拉霉素、阿糖胞苷組成，簡稱CAG方案，或者在上述試劑中再加入高三尖杉酯堿，簡稱HAAG方案，因其低毒有效而廣泛應用。本研究探討CAG方案或HAAG方案聯合地西他濱治療老年AML的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年1月商洛市中心醫院收治的老年AML患者。納入標準：①符合AML的診斷標準，均為原發性；②年齡＞60歲。排除標準：①合并急性早幼粒細胞白血病或中樞神經系統白血病；②接受過包括化療在內的其他針對血液疾病的治療；③對化療無法耐受；④合并嚴重感染性疾病；⑤合并嚴重肝腎功能不全或心、腦等疾病，或其他危重疾病；⑥合并精神疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入64例老年AML患者，依據治療方案分為對照組與觀察組兩組，各32例，對照組患者接受CAG方案聯合地西他濱治療，觀察組患者接受HAAG方案聯合地西他濱治療。對照組中男15例，女17例；年齡60～85歲，平均（68.2±2.5）歲；平均病程（1.4±0.5）年，＜1年14例，1～2年18例。觀察組中男17例，女15例；年齡60～86歲，平均（69.3±2.6）歲；平均病程（1.4±0.4）年，＜1年18例，1～2年14例。兩組患者性別、年齡和病程比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受CAG方案聯合地西他濱治療：第1～10天，粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他濱25 mg靜脈滴注；第3～6天，阿克拉霉素10 mg靜脈滴注；阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小時1次，連續注射3～9天。治療期間，若患者白細胞計數＞20×10/L，則停用粒細胞集落刺激因子，待其降至20×10/L及以下時恢復使用。

觀察組患者接受HAAG方案聯合地西他濱治療：第1～10天，粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他濱25 mg靜脈滴注；第3～6天，高三尖杉酯堿2 mg靜脈滴注；第4、6、8、10天，阿克拉霉素10 mg靜脈滴注；第4～10天，阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小時1次。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據《血液病學診斷及療效標準》評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，臨床沒有某種癥狀或體征因白血病細胞引起，血象中無白血病細胞，紅細胞、巨核細胞計數正常；部分緩解，骨髓原粒細胞中（原始單核+幼稚單核細胞）占比為5%～20%，或某項在臨床或血象中的指標未達到標準；未緩解，所有指標均未達到標準。②比較兩組患者不良反應發生情況，包括腹瀉、肺部感染、惡心嘔吐、肝功能受損等。③采用電話、家庭隨訪的方法對兩組患者進行為期1年的隨訪，隨訪時間截至2021年1月，比較兩組患者的1年總生存率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者的臨床療效比較，差異無統計學意義（

Z

=0.970，

P

=0.332）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者肺部感染、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能受損發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.3 1年總生存率的比較

隨訪1年，觀察組患者1年總生存率為46.88%（15/32），與對照組患者的53.12%（17/32）比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

3 討論

AML是常見的白血病類型，老年AML患者治療較為困難，中國老年AML的發病率逐年升高，由于年齡、基礎疾病、臟器功能受損等，老年AML患者的病死率較高、預后較差，成為臨床治療的難點。

研究發現，多數AML患者的基因表達異常，其中與DNA甲基化相關的一系列基因的異常表達逐漸引起了臨床重視，去甲基化藥物的臨床應用也逐漸引起了重視。與傳統細胞毒性藥物不同，AML的去甲基化可以通過抑制相關基因的異常表達，激活抑癌基因的表達，從而達到治療的目的。地西他濱是一種脫氧核苷類似物，屬于DNA甲基化轉移酶抑制劑，可以促進腫瘤細胞分化、凋亡，廣泛應用于臨床。目前關于CAG方案聯合地西他濱的研究較多，二者可協同殺傷腫瘤細胞，粒細胞集落刺激因子能促進AML細胞進入S期，而地西他濱聯合CAG方案能有效殺傷細胞周期處于S期的腫瘤細胞。此外，地西他濱在去甲基化的同時，能夠增強阿糖胞苷的細胞毒性。研究顯示，CAG方案聯合地西他濱能明顯降低老年AML患者血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，升高血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，抑制腫瘤進展，改善患者的免疫功能，同時不會增加用藥后的不良反應。

高三尖杉酯是從植物中提取出的生物堿，能干擾細胞蛋白質的合成，抑制DNA合成，從而調節細胞周期。目前，高三尖杉酯堿聯合用藥方案逐漸引起了臨床重視，有研究發現，高三尖杉酯堿聯合阿糖胞苷治療骨質增生異常綜合征的效果優于阿糖胞苷單獨應用。此外，與甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案相比，接受高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+阿柔比星（HAA）方案治療的初發AML患者的無復發生存期更長，特別是對于具有良好和中等細胞遺傳學的患者，這可能是因為高三尖杉酯堿、阿糖胞苷及阿柔比星三藥聯合可協同抑制腫瘤細胞的增殖。有研究發現，地西他濱聯合粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯堿+阿糖胞苷（HAG）方案治療骨質增生異常綜合征的療效較為顯著，可以降低VEGF水平，治療AML的臨床療效較好，且安全性好，對心臟、肝臟及腎臟的毒性較低，老年患者的耐受性較好。

目前，本研究結果顯示，兩組患者的臨床療效無明顯差異，且肺部感染、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能受損發生率也均無明顯差異。可能原因包括以下兩個方面：①本研究兩種方案對于VEGF分子水平未進行統計，有相關研究報道VEGF在老年AML患者中明顯上調；②兩種聯合方案對抑制腫瘤細胞增殖、激活抑癌基因表達方面的影響無明顯差異。本研究也存在一定的局限性，納入的樣本量較少，還需進一步論證。

綜上所述，CAG方案或HAAG方案聯合地西他濱治療老年AML患者療效及安全性均無明顯差異。